髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑瘤之一，其治疗和预后一直是儿科肿瘤学的重要挑战。近年来，科学家们开始关注肿瘤细胞中的染色体外环状DNA（ecDNA）。ecDNA是一种在许多类型的癌症中发现的遗传元素，它不整合进染色体，而是以环状形式存在于细胞核中。这种DNA结构可以包含一个或多个促癌基因，从而在细胞内进行大量复制，导致这些促癌基因的大量表达。ecDNA的存在不仅与癌症的恶化有关，还可能导致对治疗的抵抗耐药，这使得其成为癌症研究的一个重要焦点。

近日，由加州大学圣地亚哥分校的 Jill P. Mesirov 博士和 Lukas Chavez 博士团队，在 Nature Genetics 上发表的题为 Circular extrachromosomal DNA promotes tumor heterogeneity in high-risk medulloblastoma 的文章，使用先进的计算方法和测序技术，深入理解ecDNA在髓母细胞瘤中的作用，包括它如何影响肿瘤的生物学特性、治疗反应和患者的预后。

ecDNA与癌基因扩增相关

通过对481例髓母细胞瘤患者样本的分析，研究人员发现ecDNA普遍存在于约18%的髓母细胞瘤患者中。这些ecDNA中扩增了多种已知或疑似的髓母细胞瘤促癌基因，例如MYC、MYCN、TERT等。这表明ecDNA在促进癌基因的扩增和癌症的发展中扮演着重要角色。

ecDNA预测髓母细胞瘤不良预后

携带ecDNA的患者（ecDNA阳性）的总体生存率和无病生存率明显低于不携带ecDNA的患者（ecDNA阴性）。ecDNA阳性的患者五年复发率增加到两倍，死亡的风险增加到三倍。

髓母细胞瘤通常根据其分子特征被分为四个主要的亚型：WNT、SHH、Group 3和Group 4。这些亚型在遗传特性、临床表现和预后上有显著差异。研究发现在这些亚型中，ecDNA阳性的患者同样展示出更差的总体生存率。这表明ecDNA对预后的影响独立于分子分型等因素。

TP53突变与ecDNA之间的关联

在髓母细胞瘤的SHH亚型中，TP53基因的突变与ecDNA的存在之间存在显著的关联。携带TP53突变的肿瘤中ecDNA的出现率显著高于不携带TP53突变的肿瘤。此外，TP53突变对患者预后的不良影响部分可能通过ecDNA的存在来解释。这表明TP53的突变可能通过影响ecDNA的形成/维持来影响髓母细胞瘤的发展。这一发现对于理解髓母细胞瘤的分子机制尤其重要，因为它揭示了TP53突变与ecDNA之间的可能联系，并指出了TP53突变可能在通过ecDNA，在促进肿瘤发展的过程中扮演角色。

ecDNA的异质性及其影响

ecDNA在肿瘤细胞中具有显著的异质性，即在同一肿瘤内，ecDNA的数量和类型在不同的细胞之间也可以有很大的差异。在部分髓母细胞瘤样本中存在多种不同的ecDNA谱系。此外，在含有ecDNA的肿瘤细胞中，ecDNA的拷贝数（即每个细胞中ecDNA的数量）表现出显著的异质性。

ecDNA对基因转录调控的影响

ecDNA不仅通过扩增癌基因来促进肿瘤的发展，还可能通过改变基因的转录调控来影响肿瘤的行为。ecDNA可以导致所谓的“增强子重组”事件。增强子是调控基因表达的非编码DNA序列，而ecDNA的形成可能导致这些增强子与促癌基因发生新的物理接近，从而改变促癌基因的表达模式。这种重组可以导致原本不被强烈激活的促癌基因获得额外的表达增强，从而促进肿瘤的增长和发展。

此外，研究通过CRISPR干扰（CRISPRi）实验进一步证实了ecDNA上的增强子对肿瘤细胞增殖的影响。这表明ecDNA不仅只参与扩增癌基因，而且还参与了更复杂的基因调控网络，影响着肿瘤细胞的功能和行为。

总之，这项研究通过深入探索ecDNA与癌基因扩增、病情预后、TP53突变的关联、以及其在基因转录调控中的作用，提供了更为深入的认识和新的视角来理解髓母细胞瘤。特别是ecDNA作为一个潜在的生物标记物，其在预测疾病进展和指导治疗选择方面的价值不可低估。随着对ecDNA作用机制的进一步了解，未来有望开发出更为精确和有效的治疗策略，特别是针对那些对传统治疗方案疗效欠佳的患者。期待着这些研究成果能够转化为实际的治疗进步，为髓母细胞瘤患者带来新的希望和更好的未来。

Tags： Nature Genet：髓母细胞瘤中的ecDNA：癌基因扩增与预后关联分析