创伤后应激障碍的特征是四组症状，包括重新体验创伤事件、避免与创伤事件相关的刺激、认知和情绪的负面改变以及觉醒和反应性增强。睡眠障碍，如噩梦（重新体验症状）和睡眠困难（觉醒和反应症状），是美国（U.S.）服役人员从部署和两个主要症状群的组成部分中报告最多的创伤后应激障碍症状。有证据表明睡眠障碍在创伤后应激障碍的发展和维持中起着关键作用。噩梦和睡眠障碍是创伤后应激障碍最令人痛苦和持续的症状之一。

TNX-102 SL* 是一种舌下含服、经粘膜的环苯扎林制剂，设计用于每日一次就寝给药，使环苯扎林血浆水平在睡眠开始和前四个小时内迅速上升，然后在睡眠的后半段通过觉醒迅速下降。因此，睡前服用TNX-102 SL的药代动力学与昼夜节律的睡眠阶段一致。2 期试验的结果支持每天睡前使用 TNX-102 SL 5.6 mg（2 × 2.8 mg 片剂）来减轻 PTSD 症状并改善 PTSD 患者的睡眠质量。环苯扎林的药效学中枢神经系统 （CNS） 受体活性和药代动力学特征似乎非常适合治疗 PTSD。

这篇文章是一项3 期、双盲、多中心、安慰剂对照试验，目的是评估每天睡前服用 TNX-102 SL 5.6 mg 的单一疗法的疗效和安全性，持续 12 周，用于现役军人和退伍军人因服兵役期间和 2001 年或之后的创伤性暴露而引起的创伤后应激障碍。主要终点是 PTSD 严重程度的降低，通过临床医生管理的 DSM-5 PTSD 量表 （CAPS-5） 的改善来衡量。TNX-102 SL的安全性、总体良好的耐受性、无性功能障碍以及与安慰剂相当的失眠副作用使其成为进一步测试的特别有吸引力的治疗方法。

统计方法上，本文对改良的意向治疗 （mITT） 人群进行了疗效终点分析，该人群定义为所有具有至少一项基线后 CAPS-5 测量值的随机患者。使用混合模型重复测量 （MMRM） 来估计 TNX-102 SL 5.6 mg 和安慰剂组治疗 12 周后总 CAPS-5 评分相对于基线的平均变化。

在研究终止时，358 名研究参与者被随机分配，351 名研究参与者至少接受了一剂研究产品，其中包括安全人群。下图显示了在研究终止时随机分配的 358 名研究参与者的处置情况。

图 1.TNX-102 SL治疗军事相关PTSD临床试验招募流程图

从结果来看，虽然TNX-102 SL组在第12周时CAPS-5总分相对于基线的平均变化的主要终点的数值下降幅度更大，但与安慰剂的差异并不显著。下图是CAPS-5 总分每周的变化轨迹，可以看到在第 4 周时发现有利于 TNX-102 SL 的名义显着差异，但在随后的几周内没有。

图2.治疗结果

对CAPS-5数据的其他探索性分析（图2b）显示，TNX-102 SL比安慰剂具有早期效果。

CAPS-5 睡眠质量项目 （E-6） 的结果如下图，可以看到在第 4 周时，E-6 的改善与 PROMIS SD 平行，显示与安慰剂相比，TNX-102 SL 的名义分离。重要的是，在第 12 周时，还发现 E-6 上 TNX-102 SL 与安慰剂分离。

图3.MMRM 所有评估中 CAPS-5 睡眠障碍项目 （E-6） 相对于基线的平均变化

在安慰剂组或TNX-102 SL组中，未观察到从基线到终点的临床相关变化。体重、性功能或自杀意念也没有任何临床上显着的变化模式。安慰剂组和TNX-102 SL组发生至少1个AE的患者比例分别为46.0%和70.3%。

图4.a. 第 4 周用于亚组分析的森林图（mITT 人群中未插补的 MMRM）;图 4b. 第 12 周时用于亚组分析的森林图（mITT 人群中未插补的 MMRM）

此外，基于第 4 周创伤后的时间，CAPS-5 总分对 TNX-102 SL 的反应存在差异。在创伤≤ 9 年后的亚组时间中，TNX-102 SL 在第 4 周和第 12 周的 CAPS-5 总分、CGI-I 和 PGIC 名义上与安慰剂分离。相比之下，自创伤 9 年以来，在亚组时间的任何时间点>这些终点都没有分离。

总的来说，这项 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究提供了初步证据，证明 TNX-102 SL 耐受性良好，并且基于 TNX-102 SL 在主要和次要结局指标上与安慰剂相比的一致数字优势，可以促进军事相关 PTSD 的恢复。

原始出处：

Megan E. Parmenter , Seth Lederman , Frank W. Weathers , Lori L. Davis , Benjamin Vaughn , Jean Engels , Gregory M. Sullivan , A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled, Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Bedtime Sublingual Cyclobenzaprine (TNX-102 SL) in Military-Related Posttraumatic Stress Disorder, Psychiatry Research (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.psychres.2024.115764

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