2020年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿片类药物Olinvyk（oliceridine注射液），代号TRV-130，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。这是一种首创的（first-in-class）静脉镇痛药。Oliceridine是首个μ受体亚型偏向激动剂，选择性激活G-蛋白通路，而对arrestin通路几乎没有影响。与吗啡和其他阿片类药物相比，可以减轻副作用，镇痛效果和安全性更好。适用于医院或其他受控临床环境（例如住院和门诊手术期间）的短期静脉内使用。不过，该药不适用于家庭环境中使用。

阿片类药物是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的标准用药。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，μ受体虽负责镇痛，但也是导致呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的主要受体。

研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中镇痛作用是通过激活G通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β-arrestin通路调节。

oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，只激活G通路而不影响β-arrestin通路。与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好，优先参与负责镇痛的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。

老年患者在接受阿片类药物的治疗过程中，更容易出现呼吸抑制等不良反应。因此有研究设计了一个双盲试验，比较奥赛利定oliceridine与吗啡对老年人呼吸的影响。研究以PetCO2 55mmHg（VĖ55）为终点来评估通气功能。

研究方法

这项四组双盲、随机、交叉研究纳入了18名55-89岁健康志愿者，静脉注射0.5/2mg奥赛利定oliceridine和2/8mg吗啡后对呼吸的影响。

检测参与者CYP2D6基因型，记录发生高碳酸血症时的呼吸反应，并采集动脉血样。在治疗前和治疗后6小时内收集动脉血样。以PetCO2  55mmHg为终点，并进行药动学-药效学分析。

在呼吸测试中，受试者半卧位通过盖住口鼻的面罩呼吸。面罩被连接到气相色谱仪和压力传感器上，检测通气量、吸入和呼出的二氧化碳浓度。研究收集给药前、给药后30min、1h、2h、3h、4h、5h和6h，共8个时间点的数据，包括：分钟通气量、呼气末氧气和二氧化碳浓度以及氧饱和度。

药物浓度检测方面，分别在用药前0、2、5、10、15、30和45min，以及用药后1、1.5、2、3、4、5和6h，抽取患者2ml动脉血，测定奥赛利定或吗啡的吗啡-6-葡萄糖醛酸的浓度。另外留取一份样本检测受试者CYP2D6基因型来确定代谢状态。

研究结果

最终18名志愿者数据纳入分析，随机分配至奥赛利定和吗啡组。结果显示低剂量的奥赛利定对呼吸没有明显影响。大剂量奥赛利定和两种吗啡剂量都会引起快速的呼吸抑制，峰值效应发生在使用阿片类药物后的0.5-1h内。

但是在峰值效应之后，与吗啡相比，奥赛利定引起的呼吸抑制能更快地（3h内）恢复到基线。（图1）

引起50%的VĖ55的作用浓度为29.9±3.5ng/ml（奥赛利定）和 21.5±4.6 ng/ml（吗啡），血液中的效应室浓度平衡半衰期相差5倍，奥赛利定44.3±6.1min，吗啡214±27min。

图 2 oliceridine、吗啡和吗啡-6-葡糖苷酸的平均血浆浓度 

与其他参与者相比，三个CYP2D奥赛利定代谢不良者对奥赛利定的清除率有明显差异，停药后的血浆浓度更高。

研究结论

研究中对象为老年人，结果显示奥赛利定和吗啡相比，奥赛利定的呼吸抑制发生和消除更快，比吗啡快五倍，随着时间的推移，呼吸抑制的程度更小。这与先前在年轻群体中进行的研究结果也较为一致。在未来的应用中，会有更广的应用情景，也需要更多的研究来验证奥赛利定的实际效用。

这些数据表明，在临床浓度范围内，当考虑到镇痛和呼吸抑制时，与吗啡相比，oliceridine具有良好的安全性。

在中国，恩华药业独家引进该品种并提交上市申请，去年1月28日获受理。3月21日，恩华药业在投资平台回复称：奥赛利定有望于近期获批上市。

参考资料：

Simons P, van der Schrier R, van Lemmen M, Jansen S, Kuijpers KWK, van Velzen M, Sarton E, Nicklas T, Michalsky C, Demitrack MA, Fossler M, Olofsen E, Niesters M, Dahan A.Respiratory Effects of Biased Ligand Oliceridine in Older Volunteers: A Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Comparison with Morphine.Anesthesiology (IF: 7.89; Q1). 2023 Mar 1;138(3):249-263. doi: 10.1097/ALN.0000000000004473

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