许多癌症都是由驱动肿瘤生长的原癌基因的单一突变引起的，如果针对这些驱动基因有靶向药，那么患者的获益是比较理想的，比较典型的有EGFR基因、ALK基因等等。

尽管靶向药可以延长患者的生命，但是靶向药无法彻底治愈癌症。有的靶向药有效时间是几年，有的靶向药则是几个月以后就耐药了。如果说什么让病友比较担心，那就是靶向药的耐药问题。为了解决靶向药的耐药，科学家们也是前赴后继地努力，第三代靶向药还在用，什么第四代药、第五代药等等都开始呼之欲出了。先不说这些后面的靶向药什么时候获批，一个比较现实的问题是很少有患者能适合这些靶向药。而且这些后面的靶向药也存在耐药的问题。

解决靶向药的耐药还有一个办法是靶向药和免疫药的结合，但是具有驱动基因突变的肺癌可能有较低的肿瘤突变负荷和较少的新抗原，人体的适应性免疫反应可能不容易起作用。此外一些靶向疗法与抗PD-1抑制剂结合的疗效有限且具有协同毒性。但是路并不是说没有了，巨噬细胞就是一个很有吸引力的替代靶点，这些细胞通常是肿瘤微环境中最常见的浸润免疫细胞，而CD47是控制肿瘤中巨噬细胞的免疫检查点。下面的这个报道就是给大家介绍一个新的突破，抗CD47的蛋白抗体药物怎么缓解靶向药耐药的。

（参考文献刊例示意图）

一、缓解靶向药耐药的巨噬细胞

上面的图示是一个最新的研究，他们希望让人体的巨噬细胞能杀死肺癌细胞，由于单独使用巨噬细胞是不能杀死肺癌细胞的，而使用抗CD47的抗体来刺激巨噬细胞也没多大作用。所以就对美国FDA批准的800的多种药物进行筛选，看看如何组合用药能让巨噬细胞攻击肺癌细胞。

巨噬细胞源自希腊语“大食者”，具有吞噬和消化癌细胞的非凡能力，当然癌细胞也不会这么傻，癌细胞会设法躲避巨噬细胞，而没有躲过的癌细胞就被吞掉了，所以我们最后看到的癌细胞是进化出来的“高手”。癌细胞通常有也有CD47，当巨噬细胞看到CD47之后就放过了癌细胞。但如上面所描述的那样，单独通过抗CD47的药物不足以引发免疫系统对癌细胞产生攻击。

CD47抗体和靶向药组合治疗

上面图示表现了FDA批准的800种药物和CD47抗体组合治疗机制，在这些药物里有两种针对EGFR突变蛋白的药物：厄洛替尼和吉非替尼脱颖而出，这两个靶向药与CD47抗体组合杀死癌细胞的能力明显更好。

研究者Allen介绍：将靶向药和CD47阻断抗体相互结合，可以帮助激活巨噬细胞的抗肿瘤能力，即使在耐药的癌细胞也是如此。也就是之前对靶向药耐药的患者，可以接受新的免疫疗法治疗。另外这个发现不仅仅局限在EGFR突变的肺癌，其他类型的驱动突变也可能从相同的方法受益，比如胰腺癌和胃肠道癌症经常涉及KRAS突变，那么针对KRAS的药物和CD47抗体结合说不定有助于治疗众癌之王。

参考文献：

Kyle Vaccaro, et al., Targeted therapies prime oncogene-driven lung cancers for macrophage-mediated destruction, J Clin Invest. 2024.

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