编者按

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和HBV感染常在患者中同时存在，且这一人群的数量正在急剧增加。目前的临床实践指南仍缺少对于合并有NAFLD的慢乙肝患者的抗病毒治疗建议，因此，迫切需要相关的临床研究来确定这一特殊人群是否可以从常规的抗病毒治疗中获益。

近期，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的王洪武教授、宁琴教授和韩梅芳教授团队在Heliyon杂志上联合发表了研究成果，对合并有肝脂肪变性（HS）的慢乙肝患者的抗病毒治疗效果进行了评估。结果显示：无论HS严重程度如何，慢乙肝患者在接受抗病毒治疗后都表现出较高病毒学应答率；此外，抗病毒治疗与较低的肝脏纤维化进展风险独立相关，尤其是对于合并轻中度HS的患者；抗病毒治疗并未对患者的糖脂代谢产生影响。

研究方法

本研究为一项前瞻性、观察性研究，纳入2018年10月至2019年7月于同济医院感染科就诊的合并HS的成年慢乙肝患者（HBsAg阳性> 6个月）。从1005名合并HS的慢乙肝患者中确定了ALT和HBV DNA升高的初治非肝硬化患者，对其进行进一步的随访，并在第三年进行实验室、临床和瞬时弹性成像（TE）的重新评估。

HS的定义为TE的受控衰减参数（CAP）≥ 248 dB/m，并根据CAP值对HS进行分级：轻度（248 ≤ CAP ≤ 267 dB/m）、中度（268 ≤ CAP ≤ 279 dB/m）或重度（CAP ≥ 280 dB/m）。根据EASL-ALEH指南评估肝纤维化分期，纤维化进展定义为与基线相比纤维化分期增加≥ 1期。

患者特征

本研究最终共纳入212名符合条件的患者，其中，治疗组104名患者，未治疗组108名患者。在治疗组中，96.2%（100/104）的患者接受了核苷（酸）类似物（NAs）的治疗，包括替诺福韦艾拉酚胺（TAF）、恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），3.8%（4/104）患者接受干扰素或干扰素联合NA的治疗。

治疗组与未治疗组之间的年龄、性别分布无明显差异（P 均> 0.05）。与未治疗组相比，治疗组血清HBV DNA水平较高（4.4 vs. 2.1 log₁₀ IU/ml，P < 0.001），HBeAg阳性率较高（40.4% vs. 15.7%，P < 0.001）。此外，治疗组在基线表现出更高的ALT、AST、LS、APRI（AST-血小板比率指数），以及更低的白蛋白水平（P 均< 0.05）。治疗组的甘油三酯（TG）水平及腰围低于未治疗组（P 均< 0.05），其余代谢变量在两组间无明显差异（P 均> 0.05）。两组患者的HS分级无明显差异，但治疗组的肝脏硬度值明显高于非治疗组（P < 0.01）。

表1 患者基线特征

研究结果

01 合并HS的慢乙肝患者接受抗病毒治疗后在病毒学和生化学应答上均有获益

在治疗组中，HBV DNA检测不到的比例（第一年52.9%、第二年69.2%、第三年88.5%）、HBeAg清除率（第一年19.0%、第二年23.8%、第三年31.0%）和HBsAg清除率（第一年1.0%、第二年1.9%、第三年8.7%）在随访的三年间均逐年上升。随访结束时，治疗组的ALT复常率为70.2%。

图1 接受治疗的合并HS慢乙肝患者在3年随访期间的病毒学应答结果

（A）HBV DNA检测不到的比例；（B）HBeAg清除率；（C）HBsAg清除率

为了探究患者的治疗获益是否因HS的严重程度有所不同，研究者对治疗组进行了亚组分析。结果表明，轻中度HS组和重度HS组中，3年内的HBV DNA检测不到的比例（第1年56.8% vs. 50.7%，第2年73.0% vs. 67.2%，第23年91.9% vs. 86.6%）、HBeAg清除率（第1年17.6% vs. 20.0%，第2年23.5% vs. 24.0%，第3年23.5% vs. 36.0%）和HBsAg清除率（第1年2.7% vs. 0%，第2年5.4% vs. 0%，第3年13.5% vs. 6.0%）均无明显组间差异（P均> 0.05）。轻中度HS组和重度HS组在第3年的ALT复常率同样没有显著差异（73.0% vs. 68.7%，P = 0.645）。

图2 治疗组按照基线时HS分级进行分层后的病毒学应答结果

（A）HBV DNA检测不到的比例；（B）HBeAg清除率；（C）HBsAg清除率

02 抗病毒治疗可降低合并HS的慢乙肝患者的肝纤维化进展风险

研究者应用二元Logistic回归分析来确定与纤维化进展独立相关的因素。在单因素分析中，抗病毒治疗（OR 0.412，95% CI 0.218 - 0.777，P = 0.006）和较高的ALT（OR 0.988，95% CI 0.977 - 0.999，P = 0.030）与较低的纤维化进展风险相关，而重度HS（OR 2.500，95% CI 1.200 - 5.209，P = 0.014）与较高的纤维化进展风险相关。通过多因素分析调整其他协变量后，抗病毒治疗（OR 0.473，95% CI 0.245 - 0.911，P = 0.025）与较低的纤维化进展风险独立相关，而重度HS（OR 2.581，95% CI 1.213 - 5.493，P = 0.014）与较高的纤维化进展风险独立相关。

表2 3年随访后总队列中纤维化进展的预测因素

为了进一步了解抗病毒治疗的益处是否因基线HS的严重程度而异，研究者将多因素二元Logistic回归模型分层为轻中度HS组（n = 69）和重度HS组（n = 143）。结果表明，抗病毒治疗的获益主要在轻中度HS患者中观察到，接受抗病毒治疗后的轻中度HS患者的纤维化进展风险降低了85.4%（OR 0.146，95% CI 0.029 - 0.738，P = 0.020），而在重度HS患者中则没有观察到治疗获益。

表3 按照基线HS严重程度分层后评估抗病毒治疗对总队列中纤维化进展的影响

在进行倾向性匹配（PSM）后，与未治疗组相比，治疗组的纤维化进展较低（18.2% vs. 36.4%，P = 0.032），且第3年的中位APRI指数与基线相比有所下降（0.42降至0.30，P = 0.004），但未治疗组则没有下降（P = 0.489）。除此之外，治疗组在第3年的FIB-4评分呈下降趋势（0.93降至0.71，P = 0.065），而未治疗组则没有下降趋势（P = 0.908）。

03 抗病毒治疗对肝脂肪变性和糖脂代谢的影响

在PSM队列中，研究者进一步比较了第3年接受和未接受抗病毒治疗的患者之间的HS分布和糖脂代谢指标，结果显示，治疗组和未治疗组的HS严重程度分布、TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平均无明显差异（P均> 0.05）。在探讨不同的抗病毒药物是否可能对这些患者的代谢参数和HS产生影响的亚组分析中显示，与未治疗的患者相比，接受TDF治疗的患者的TC和TG水平较低（TC: 4.5 vs. 3.8 mmol/L，P = 0.006；TG: 1.7 vs. 1.2mmol/L，P = 0.009），但HDL-C、LDL-C和血糖水平以及HS严重程度则无明显差异（P均> 0.05）。这些代谢参数和HS严重程度在TAF或ETV治疗组中则与未治疗组无显著差别（P均> 0.05）。

图3治疗组和未治疗组患者的HS分布和糖脂代谢指标

（A）HS严重程度分布；（B）TC；（C）TG；（D）HDL-C；（E）LDL-C；（F）血糖

肝霖君有话说

当前，对于合并有HS的慢乙肝患者来说，除了缺乏治疗方面的指南或共识外，HS的存在对于这部分患者的肝脏组织学进展的影响同样存在一定争议。有研究表明，合并脂肪肝的慢乙肝患者发生肝硬化、肝癌的风险显著更低，也有研究表明，NAFLD将增加慢性HBV感染者的进展期肝纤维化负担，并带来更高的肝癌风险。但不论HS对慢性HBV感染者的疾病进展产生何种影响，现有的临床研究及荟萃分析均已指出，HS的存在并不会影响慢乙肝患者接受抗病毒治疗的疗效。本次分享的研究也表明，合并有HS的慢乙肝患者，不论其HS程度如何，都可在接受抗病毒治疗后在病毒学应答方面明显获益，对于合并有轻中度HS的慢乙肝患者，抗病毒治疗还可降低肝纤维化进展的风险。由此可见，对于所有合并HS的慢乙肝患者，都需要及时合理的抗病毒治疗来有效延缓疾病进展。而对于合并有严重HS的慢乙肝患者，则可能不仅需要抗病毒治疗，还需要通过生活方式的干预，如运动、饮食控制等，来降低其远期不良结局的风险。本研究中抗病毒治疗主要为NA治疗，PEG IFNα治疗占比较低，叶青教授团队于2024亚太肝脏研究协会年会上的报告指出，PEG IFNα-2b治疗能显著改善合并NAFLD的慢乙肝患者的BMI、CAP和代谢紊乱，因此，不同的抗病毒治疗对于这一特殊人群的乙肝疗效、以及对于其HS和糖脂代谢的改善作用仍需要进一步的深入探讨。

参考文献：  

Hu D, Wang P, Wang X, et al. The efficacy of antiviral treatment in chronic hepatitis B patients with hepatic steatosis[J]. Heliyon, 2024, 10(7).

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