肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，但其发病机理尚未完全阐明。胆红素作为血红素代谢的产物，长期以来被视为一种代谢废物，然而越来越多的证据显示胆红素具有抗氧化、抗炎和抑制蛋白酶体活性等功能。然而，胆红素在肺癌形成和发展中的具体作用尚未明确。

广州医科大学附属肿瘤医院的Jinbao Liu/Xiaofen Li/Xin Chen教授团队在本刊发表了题为“Bilirubin inhibits lung carcinogenesis by up-regulating cystatin A expression in tumor-infiltrating macrophages”的研究快讯。这项研究发现胆红素能够通过上调巨噬细胞中胱抑素A（CSTA）的表达抑制肺癌的发生。这一发现为肺癌的预防和治疗提供了新的思路。

1. 胆红素对抗肺癌的潜在机制

研究团队首先利用小鼠模型探讨了胆红素对肺癌发生的影响。实验表明，胆红素治疗显著降低尿烷诱导的肺癌小鼠模型中的肿瘤数量和总体积。与单独使用NAC（抗氧化剂）或b-AP15（蛋白酶体抑制剂）相比，胆红素显示出了更强的肿瘤抑制效果（图1A–D）。这表明胆红素的抗肿瘤机制可能与其对蛋白酶体功能的抑制和对氧化应激反应的调节有关。

2. CSTA在抑制肺癌中的作用

通过对肺组织进行蛋白质组学和转录组学分析，研究团队发现CSTA是唯一在两种组学交叉中显著上调的基因/蛋白（图1E–G）。进一步验证表明，胆红素处理上调了小鼠肺组织中CSTA的表达，其上调比在肝脏中更为显著，表明胆红素可能以器官特异性方式发挥作用（图1H、I）。此外，研究团队发现在肺腺癌患者中，CSTA的表达显著低于正常组织，且与病情的进展和患者生存期呈负相关。这一发现表明，CSTA的表达水平可能与肺癌的恶性程度密切相关。

图1. 胆红素通过上调肿瘤浸润巨噬细胞中CSTA的表达来抑制肺癌发生。

3. CSTA在巨噬细胞中的表达与癌症抑制

单细胞测序分析显示，CSTA主要在肺腺癌患者的巨噬细胞和单核细胞中表达，尤其在非恶性巨噬细胞群体中富集。这种巨噬细胞群体可能在肺腺癌的病理过程中起到了抑制恶性转化的作用（图1J–M）。研究通过使用伪时间分析揭示了CSTA富集的细胞群体主要处于肺腺癌发展的初期阶段，提示CSTA表达较高的巨噬细胞可能在抑制肺腺癌恶化过程中发挥重要作用。

综上所述，此项研究揭示了胆红素在肺癌治疗中的潜在应用，特别是其通过影响巨噬细胞功能来抑制肺癌发生的能力，为未来的抗肺癌策略提供了新的方向。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000764

引用这篇文章：

 Huang Q, Zhang N, Wang J, et al. Bilirubin inhibits lung carcinogenesis by up-regulating cystatin A expression in tumor-infiltrating macrophages. Genes Dis. 2023;10(6):2222-2225.

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