人类的骨骼系统对运动和重要器官的保护至关重要。骨骼系统处于动态平衡中，通过骨形成和分解不断重塑。SIRT6是一种重要的蛋白质，广泛表达于软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞等多种骨细胞，在多种骨骼疾病中发挥着关键作用。

陆军军医大学Yueqi Chen教授团队在本刊发表了题为“Modulation of SIRT6 activity acts as an emerging therapeutic implication for pathological disorders in the skeletal system”的综述论文，总结了SIRT6在骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎和椎间盘退变等骨骼相关疾病的发生和发展中的关键作用以及相关的信号通路，讨论了SIRT6激活剂的研发进展和药理特征，为这些骨骼疾病提供了新的治疗策略。

1. SIRT6蛋白的结构和功能特点

SIRT6，这一NAD⁺依赖性去乙酰化酶，是一种关键的表观遗传调节因子。SIRT6催化核心区约为275个氨基酸，此外还有两个球状结构域以及一个包含锌结合基序的较小结构域。该蛋白在DNA修复、维持端粒完整性、基因表达调控、染色质重塑和细胞周期调控等方面发挥重要作用。

2. SIRT6在骨细胞中的生理功能

SIRT6在各种骨细胞中广泛表达。SIRT6抑制Wnt和NF-κB等信号通路，在促进软骨发生、抑制破骨细胞生成、保持端粒完整性、抑制细胞衰老以及抑制炎症反应中具有重要作用（图1）。

图1. SIRT6抑制Wnt和NF-kB信号传导的机制示意图（原文中Figure 1）。

3. SIRT6与骨疾病的关联

SIRT6缺乏会导致骨质流失和骨疏松症的发生，同时与椎间盘细胞衰老、炎症和氧化应激相关。此外，其表达水平与软骨细胞的肥大分化和关节软骨基质破坏有关，增强SIRT6的表达可减轻关节炎症反应和组织损伤（图2）。

4. SIRT6是骨骼疾病的潜在治疗靶点

许多天然和合成产物已被确定为SIRT6的激活剂，可能对衰老、癌症、炎症和骨骼相关疾病有益，然而这些激活剂对于骨骼相关疾病的功效、选择性和特异性尚待确定。未来需要更多的研究开发SIRT6的激活剂用于治疗骨骼相关疾病。

图2. SIRT6可以调节细胞功能和骨相关疾病的示意图（原文中Figure 3）。

总之，SIRT6是骨骼健康的复杂调节器。SIRT6通过去乙酰化活性，参与DNA修复、细胞分化、细胞代谢等细胞功能的调控，在骨骼健康和与骨骼相关疾病的预防中发挥着重要作用。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222000186

引用这篇文章：

Dong Z, Yang C, Tan J, et al. Modulation of SIRT6 activity acts as an emerging therapeutic implication for pathological disorders in the skeletal system. Genes Dis. 2022;10(3):864-876.

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