目标：评估血浆生物标志物的时间变化及其与全因痴呆的关联，包括整体及社区居住成人子群。

设计、设置和参与者：在美国动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究中的1525名参与者中，使用存储的标本在中年（1993-1995年，平均年龄58.3岁）和晚年（2011-2013年，平均年龄76.0岁；随访至2016-2019年，平均年龄80.7岁）测量血浆生物标志物。评估中年风险因素（高血压、糖尿病、血脂、冠心病、吸烟和体力活动）与血浆生物标志物随时间变化的关联。在一组2011-2013年无痴呆并在1993-1995年和2011-2013年有生物标志物测量的子群（n = 1339）中评估生物标志物与新发全因痴呆的关联。

暴露因素：使用Quanterix Simoa平台测量淀粉样蛋白β42与淀粉样蛋白β40（Aβ42与β40）比率、181位苏氨酸磷酸化tau（p-tau181）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的血浆生物标志物。

主要结果和测量：从2012年1月1日至2019年12月31日，通过神经心理评估、每半年一次的参与者或信息提供者联系以及病历监测确定新发全因痴呆。在1525名参与者（平均年龄58.3岁 [标准差5.1岁]）中，914名（59.9%）为女性，394名（25.8%）为黑人。共有252名参与者（16.5%）发展为痴呆。从中年到晚年，Aβ42 与β40比率下降，p-tau181、NfL和GFAP增加，携带载脂蛋白E ε4（APOEε4）等位基因的参与者生物标志物变化更快。中年高血压与NfL增加0.15标准差和GFAP增加0.08标准差每十年相关；中年糖尿病的估计值分别为NfL增加0.11标准差和GFAP增加0.15标准差。只有中年的阿尔茨海默病（AD）特异性生物标志物表现出与晚年痴呆的长期关联（每SD Aβ42与β40比率降低的风险比为1.11；95% CI，1.02-1.21；每SD p-tau181增加的风险比为1.15；95% CI，1.06-1.25）。晚年的所有血浆生物标志物与晚年痴呆均有显著关联，其中NfL的关联性最大（1.92；95% CI，1.72-2.14）。

结论和意义：AD神经病理学、神经元损伤和星形胶质细胞增生的血浆生物标志物随年龄增加，并与已知的痴呆风险因素相关。AD特异性生物标志物与痴呆的关联在中年开始，而晚年的AD、神经元损伤和星形胶质细胞增生的生物标志物与痴呆均相关。

参考文献：

Lu Y, Pike JR, Chen J, Walker KA, Sullivan KJ, Thyagarajan B, Mielke MM, Lutsey PL, Knopman D, Gottesman RF, Sharrett AR, Coresh J, Mosley TH, Palta P. Changes in Alzheimer Disease Blood Biomarkers and Associations With Incident All-Cause Dementia. JAMA. 2024 Jul 28. doi: 10.1001/jama.2024.6619. Epub ahead of print. PMID: 39068543.

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