近年来，肿瘤微环境中的细胞因子网络在肿瘤进展中的作用受到广泛关注。其中，白介素-6（IL-6）在肿瘤微环境中的表达水平显著升高，并通过激活JAK/STAT3信号通路促进肿瘤发展，并抑制抗肿瘤免疫反应。巨噬细胞作为肿瘤微环境中数量最多的天然免疫细胞，通过表型可塑性调控肿瘤进展。然而，不同分化状态的巨噬细胞对IL-6信号的响应差异尚不清楚。

中国海洋大学的Qiaoling Song教授团队联合青岛大学的Chunhua Lin/Lei Zhang教授团队在本刊发表了题为“Gp130-dependent STAT3 activation in M–CSF–derived macrophages exaggerates tumor progression”的研究快讯，该研究探讨了肿瘤微环境中巨噬细胞对IL-6信号通路的不同响应，并突出了gp130在调控肿瘤微环境中STAT3激活中的关键作用，为肿瘤治疗提供了新的视角。

1、研究方法

研究团队利用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）对骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）进行诱导分化，以形成M1型（促炎性）和M2型（免疫抑制性）巨噬细胞。随后，研究团队对这些细胞进行IL-6处理，通过Western blot技术检测JAK/STAT3信号通路的激活情况。此外，研究团队还通过流式细胞术分析、免疫荧光共定位、RNA测序等方法，探讨了IL-6信号通路在巨噬细胞分化、肿瘤细胞吞噬功能以及肿瘤生长中的作用。

2、研究结果

研究揭示了IL-6在M2型巨噬细胞中更有效地激活JAK2/TYK2/STAT3信号通路（图1A）。相较于M1型巨噬细胞（GM-BMDMs），M2型巨噬细胞（M-BMDMs）中gp130的表达显著升高，这可能是M2型巨噬细胞STAT3激活较显著的原因（图1C）。实验中还发现，即使在GM-BMDMs中加入过量的IL-6R，也无法诱导STAT3的磷酸化，而IL-6家族的另一细胞因子LIF，依赖于gp130而非IL-6R，却能在M-BMDMs中引起显著的STAT3激活（图1D），从而证实了gp130在STAT3激活过程中的核心作用。

此外，研究还发现M-CSF的持续刺激是IL-6诱导STAT3激活的必要条件（图1E）。在M-BMDMs中，IL-6处理导致与肿瘤抑制相关的多个基因表达下调，包括参与吞噬体功能、抗原加工与呈递以及T细胞激活的基因（图1F）。与此同时，IL-6还促进了与细胞周期、细胞分裂和DNA复制相关的STAT3下游信号通路的上调（图1G）。

在皮下Lewis肺癌（LLC）和BMDM共移植模型中，gp130阻断剂SC144显著抑制了由M-BMDMs促进的肿瘤生长，而对单独LLC肿瘤的生长无明显影响（图1K、L），这表明SC144通过干预M2型巨噬细胞中的IL-6/gp130/STAT3信号通路来抑制肿瘤生长，而非直接作用于肿瘤细胞。这些发现为理解肿瘤微环境中巨噬细胞的功能以及开发新的肿瘤治疗策略提供了重要线索。

图1 IL-6/gp130/STAT3信号通路影响了M-BMDMs的功能，并在体内显著促进了肿瘤生长。

3、研究结论

M2型巨噬细胞中由gp130介导的STAT3激活在肿瘤微环境中扮演着至关重要的角色，而针对gp130的抑制剂展现出作为潜在的新型抗癌治疗手段的希望。这些突破性的发现不仅加深了我们对肿瘤微环境中巨噬细胞功能的理解，而且为开发创新的肿瘤治疗策略提供了重要信息。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223002283

引用这篇文章：

Xu Y, Xu X, Zhang Q, et al. Gp130-dependent STAT3 activation in M-CSF-derived macrophages exaggerates tumor progression. Genes Dis. 2024;11(3):100985.

Tags： 论文解读 | Song Q/Lin C/Zhang L教授团队揭示IL-6/gp130/STAT3信号通路在肿瘤微环境中的作用