背景
男性白细胞中Y染色体镶嵌性丢失（mosaic loss of chromosome Y, mLOY）是指细胞群体中部分细胞失去了Y染色体。研究表明，这种现象与衰老、吸烟和某些环境因素密切相关，被认为是一种基因组不稳定性标志。mLOY可能反映了体内积累的基因组损伤和衰老过程，而类似的X染色体镶嵌性丢失（mosaic loss of chromosome X, mLOX）现象也在女性中被发现。尽管mLOY和mLOX已被用于研究老龄化和暴露因素对健康的影响，但它们与心脏病风险之间的关联仍不清楚。现有证据不足以明确mLOY和mLOX是否会增加或减少心脏病的发病风险。因此，本研究旨在评估mLOY和mLOX与需住院治疗的几种新发心脏病之间的关联，特别关注房颤、心肌梗死、缺血性心脏病、心肌病和心力衰竭的发病风险。

方法与结果
本研究利用了UK Biobank数据库中的基因数据和健康信息，对190,613名男性和224,853名女性的心脏健康状况进行分析。在这些参与者中，使用Mosaic Chromosomal Alterations caller检测出37,037名男性存在mLOY，而13,978名女性检测出mLOX。mLOY和mLOX的存在与年龄、吸烟状况以及其他可能影响基因组稳定的因素相关。为了研究这些染色体丢失现象与心脏病之间的关联，我们采用了多变量Cox回归模型，以计算mLOY和mLOX对每种心脏疾病风险的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。同时，为了确定潜在的因果关系，进一步开展了孟德尔随机化分析。

研究结果显示，mLOY与男性房颤的发病风险显著增加相关（HR为1.06，95% CI为1.03-1.11）。进一步的分层分析显示，该关联在从未吸烟的男性中同样存在（HR为1.07，95% CI为1.01-1.14），而有吸烟史的男性也表现出类似的风险增加（HR为1.05，95% CI为1.01-1.11）。此外，年龄在60岁以上和60岁以下的男性均显示出mLOY与房颤风险增加的相关性。这表明mLOY的作用可能独立于吸烟和年龄等因素。孟德尔随机化分析支持了mLOY与房颤之间的潜在因果关系（HRMR-PRESSO为1.15，95% CI为1.13-1.18），进一步验证了这一发现的稳健性。

对于女性而言，mLOX与房颤风险呈现出逆相关趋势，特别是在绝经后的女性中显示出更为显著的保护作用（HR为0.90，95% CI为0.83-0.98）。这一结果提示，mLOX可能与女性特有的生物过程或激素变化有关，从而在一定程度上降低了房颤的发病风险。然而，研究未发现mLOY和mLOX与其他几种心脏病（如心肌梗死、缺血性心脏病、心肌病和心力衰竭）之间存在显著关联。

讨论
研究结果表明，mLOY和mLOX可能分别代表了男性和女性特有的基因组不稳定性或老龄化的生物标志。在男性中，mLOY的发生可能提示基因组在衰老过程中的损伤累积，这种损伤与房颤风险增加有一定关联。孟德尔随机化结果进一步支持了mLOY与房颤之间的因果关系，这为理解mLOY在心脏病发病机制中的潜在作用提供了证据。相比之下，女性中检测到的mLOX与房颤风险呈现出逆向关联，尤其在绝经后的女性中更为明显，这可能与女性激素变化及其对染色体稳定性的影响有关。

这些发现强调了mLOY和mLOX在性别差异上的重要性，提示mLOY和mLOX可能反映了不同性别在基因组不稳定性方面的特有特征。mLOY在男性中更为常见，且与房颤风险增加相关，而mLOX在女性中则可能具有一定的保护作用。未来的研究应进一步探讨这些性别特异性差异的生物学机制，以更深入地理解mLOY和mLOX在心血管健康中的作用。

结论
本研究表明，mLOY和mLOX分别在男性和女性中与需住院治疗的房颤风险相关。mLOY与男性房颤风险显著增加相关，而mLOX则可能在绝经后女性中对房颤具有一定的保护作用。研究结果提示mLOY和mLOX分别反映了性别特异的生物过程或暴露特征，与心脏病发病风险存在一定关联。

原始出处：

Lim J, Hubbard AK, Blechter B, Shi J, Zhou W, Loftfield E, Machiela MJ, Wong JYY. Associations Between Mosaic Loss of Sex Chromosomes and Incident Hospitalization for Atrial Fibrillation in the United Kingdom. J Am Heart Assoc. 2024 Nov 7:e036984. doi: 10.1161/JAHA.124.036984. Epub ahead of print. PMID: 39508149.

Tags： JAHA：英国嵌合性染色体缺失与房颤住院事件之间的关联