以铂类为基础的辅助化疗是可切除2~3期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗策略，但该策略在提高总生存期上作用比较有限，且患者预后仍较差。因此，临床始终在持续探索更多治疗方案，以提高患者总生存期，降低复发和死亡风险。替雷利珠单抗（tislelizumab）是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗NSCLC。RATIONAL-315试验旨在评估新辅助替雷利珠单抗+化疗，而后接受辅助替雷利珠单抗或安慰剂治疗策略，在可切除2~3a期NSCLC患者中的疗效和安全性。

近日，The Lancet Respiratory Medicine发表RATIONAL-315试验中期结果数据表明，在可切除2~3a期NSCLC患者中，相比于新辅助化疗，围手术期采用替雷利珠单抗联合新辅助化疗可显著改善无事件生存期，主要病理学缓解率可达到56%，安全性可控。研究通讯作者为天津医科大学肿瘤医院王长利教授。

The Lancet Respiratory Medicine发表的同期社论表示，RATIONAL-315试验不仅证明了免疫治疗可改善手术结局，也促进了临床对现有治疗方案的重新认识。

截图来源：The Lancet Respiratory Medicine

RATIONAL-315试验是一项在中国50家医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂对照3期试验，纳入未经治疗的2~3a期鳞状或非鳞状NSCLC成年患者453例，中位年龄62岁，其中91%为男性，9%为女性。研究人员以1：1比例随机将患者分配至替雷利珠单组（226例）和对照组（227例），分别接受以下治疗：

• 替雷利珠单抗组：新辅助替雷利珠单抗（200 mg，静脉给药，每3周一次）+含铂类化疗，术后给予患者替雷利珠单抗辅助治疗（400 mg，每6周一次）；

• 对照组：安慰剂（静脉给药，每3周一次）+含铂类化疗，术后给予患者安慰剂治疗（每6周一次）。

截至2023年8月21日，中位随访时间为22个月。研究结果显示，相比于对照组，替雷利珠单抗组患者无事件生存期（EFS）明显改善（HR=0.56，95%CI：0.40~0.79，P=0.0003），目前两组无事件生存期的中位值均尚未出现，有待持续积累数据。由下图可知，替雷利珠单抗组无事件生存率持续高于对照组，治疗第24个月时，替雷利珠单抗组和对照组的无事件生存率分别为68%和52%。

▲替雷利珠单抗组（蓝色）和对照组（红色）无事件生存率变化情况（图片来源：参考文献[1]）

替雷利珠单抗组主要病理学缓解率为56%，显著高于对照组的15%，两组相差41%（P＜0.0001）。病理学完全缓解率方面，替雷利珠单抗组也显著高于对照组（41% vs. 6%，P＜0.0001）。

• 主要病理学缓解率：完成新辅助治疗后切除的原发性肿瘤和所有切除的淋巴结中残留存活肿瘤≤10%的患者比例

• 病理学完全缓解率：完成新辅助治疗后切除的原发性肿瘤和所有切除的淋巴结中无残留存活肿瘤的患者比例

▲替雷利珠单抗组（蓝色）和对照组（橙色）主要病理学缓解率（A）和病理学完全缓解率（B）对比（图片来源：参考文献[1]）

目前两组总生存期中位值均尚未出现，研究期间替雷利珠单抗组和对照组分别有14%（31/226）和20%（45/227）患者死亡，从下图可观察到，替雷利珠单抗组总生存期获益优势明显更强，治疗第24个月时，替雷利珠单抗组和对照组总生存率分别为89%和79%。

▲替雷利珠单抗组（蓝色）和对照组（红色）总生存率对比（图片来源：参考文献[1]）

安全性方面，替雷利珠单抗组3级及以上不良事件、与治疗相关严重不良事件的发生率分别为72%（163/226）和15%（35/226），而对照组分别为66%（150/227）和8%（18/227）。常见的3级及以上不良事件、与治疗相关严重不良事件主要为中性粒细胞计数降低，整体安全可控。

一直以来，临床关于PD-1或PD-L1抑制剂联合或不联合化疗，在术前（新辅助）、术后（辅助）或围手术期（新辅助和辅助）治疗中能否增加疗效，以及较短的治疗时间是否也可提供相同的治疗效果和更良好的生活质量方面，始终存在争论。因此，我们能看到临床有多种治疗策略的探索，如CheckMate 77T、CheckMate 816等研究。RATIONAL-315试验结果与既往AEGEAN和KEYNOTE-671试验相一致。

同期社论指出，术前、术后和围手术期免疫联合化疗方案的目的，是通过预防复发转移来提高患者生存率，而不是提高患者手术切除的可能性。因此，对于局部晚期NSCLC的治疗目的是治愈，例如放化疗后使用度伐利尤单抗的策略。RATIONAL-315试验中有80%接受了手术治疗，这意味着仍有20%未接受手术治疗的患者错过了疾病治愈机会。因此，未来应关注和评估这部分患者对于治愈性治疗是否有反应。

总之，本次研究表明，在可切除2~3a期NSCLC患者中，相比于新辅助化疗，围手术期采用替雷利珠单抗联合新辅助化疗，显示出具有临床意义和统计学意义的疗效改善，以及可管理的安全性特征。研究结果支持围手术期PD-1或PD-L1抑制剂联合新辅助铂类化疗，有益于改善早期可切除NSCLC患者预后。

参考资料

[1]Dongsheng Yue, ∙Wenxiang Wang, Prof Hongxu Liu, et al. Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non-small-cell lung cancer (RATIONALE-315): an interim analysis of a randomised clinical trial. Online firstNovember 21, 2024. The Lancet Respiratory Medicine. DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00269-8

[2]Yusuke Okuma. New territories: perioperative chemoimmunotherapy in early-stage NSCLC.Published November 21, 2024. . The Lancet Respiratory Medicine. DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00302-3

Tags： 41%肺癌患者肿瘤几乎完全消失！《柳叶刀》子刊：围手术期免疫治疗疗效再获力证