系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特点为淋巴细胞过度活化、自身抗体产生以及促炎性细胞因子通路的异常，其中I型干扰素（IFN-1）是重要的致病因素之一。Cenerimod是一种高选择性的S1P1受体调节剂，可抑制淋巴细胞从外周淋巴器官进入循环。先前的研究表明，Cenerimod在短期治疗中能够减少IFN相关生物标志物和抗体分泌细胞。本研究旨在评估Cenerimod在2毫克和4毫克剂量下对中重度SLE患者6个月治疗后的药效学作用，以支持其在III期临床试验中的应用。

本研究基于一项名为CARE的双盲、随机、安慰剂对照IIb期临床试验（NCT03742037）。研究纳入中重度SLE患者，按每天口服Cenerimod（0.5/1/2/4毫克）或安慰剂进行治疗，按基础糖皮质激素剂量和疾病活动度进行分层。本文分析了基线及治疗6个月后的全血转录组数据、基因表达特征和血浆蛋白水平。138名患者的IFN-1高低状态通过4基因IFN-1测试确定，研究涉及血浆蛋白水平和基因表达数据的变化。RNA测序用于评估细胞类型分布和炎症相关基因的变化。统计分析采用混合效应模型和线性回归模型评估治疗间差异。

研究结果显示，Cenerimod对中重度SLE患者的干扰素相关生物标志物具有显著的调节作用。治疗6个月后，与安慰剂相比，Cenerimod 4毫克显著降低了患者血浆中IFN-1相关蛋白水平（p=0.024）和IFN-1基因表达分数（p<0.001）。在IFN-1高患者中，基线IFN-1基因表达分数的中位数从1.2降低至0.7，而安慰剂组无显著变化。此外，Cenerimod 4毫克显著减少了IFN-γ相关蛋白（p=0.004）、IL12p70（p=0.008）和CXCL9（p=0.022）的水平，以及IFN-γ和炎症相关基因表达分数（均p<0.001）。在患者状态转变方面，安慰剂组有3例患者从IFN-1低状态转变为高状态，而Cenerimod 4毫克组无患者从低转高，仅1例从高转低。相比之下，Cenerimod 2毫克在降低上述生物标志物方面的作用较弱。总体而言，Cenerimod 4毫克在降低IFN-1和IFN-γ通路相关的生物标志物及改善炎症状态方面显示出更强的疗效，尤其是在IFN-1高患者中表现出更大的治疗优势。这些结果进一步支持了Cenerimod 4毫克在III期临床试验中的剂量选择。

在全血RNA测序数据中，Cenerimod机制相关通路呈现出剂量依赖性的减少

本研究表明，Cenerimod通过调节IFN-1和IFN-γ通路，显著改善中重度SLE患者的炎症状态，特别是在IFN-1高患者中疗效显著。Cenerimod 4毫克在减少IFN相关生物标志物方面显示了更大的药效学优势，同时阻止了患者从IFN-1低状态向高状态的转变。这些发现为III期临床试验（OPUS-1/2）的剂量选择和IFN-1分层策略提供了有力的科学依据。

原始出处：

Pharmacodynamics of the S1P₁ receptor modulator cenerimod in a phase 2b randomised clinical trial in patients with moderate to severe SLE. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 24:ard-2024-226547. doi: 10.1136/ard-2024-226547. Epub ahead of print. PMID: 39581631.

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