胃癌是全球最常见的癌症之一（2020年新诊断病例超过100万例），也是癌症相关死亡的主要原因之一（2020年死亡病例超过76.8万例）。胃癌在亚洲（约占全球新诊断病例的75%）比在欧洲和北美（约占全球新诊断病例的16%）更为常见，尤其是在中国、韩国和日本备受关注。在免疫治疗引入之前，晚期人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（即无HER2过表达或扩增）胃癌或胃食管结合部腺癌的一线标准治疗是铂类联合氟尿嘧啶类化疗，其中位总体生存期很少超过数月。免疫检查点抑制剂，如抗程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抗体，已在多种实体瘤的标准治疗中引发了范式转变。尽管多个国家已批准使用抗PD-1抗体（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和信迪利单抗）联合化疗用于该适应症，但在全球和亚洲的3期临床试验中，这些抑制剂在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌中的结果并不一致，引发了关于抗PD-1抗体在胃癌或胃食管结合部腺癌中的生存获益及其根据PD-L1表达状态的幅度的争论。

替雷利珠单抗是一种对PD-1具有高亲和力的单克隆抗体，专门设计用于最小化与巨噬细胞上Fcγ受体的结合。在一项针对中国患者的2期研究中，替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌显示出良好的抗肿瘤活性（客观缓解率为47%，中位缓解持续时间未达到，中位研究随访时间为15.4个月），并且具有可接受的安全性和耐受性，支持在该适应症中进行3期研究的进一步探索。这项研究评估了替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效和安全性。

共纳入1657名年龄≥18岁、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，无论程序性死亡配体1（PD-L1）表达状态如何，且未接受过针对晚期疾病的系统性抗癌治疗。患者按1:1比例随机分配接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂静脉注射，每三周一次，联合化疗（研究者选择奥沙利铂和卡培他滨，或顺铂和5-氟尿嘧啶），并根据地区、PD-L1表达、腹膜转移情况以及研究者选择的化疗方案进行分层。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的患者以及所有随机患者的总体生存期。安全性评估包括所有接受至少一剂研究治疗的患者。

在1657名患者中，660名因不符合入选标准、撤回同意、不良事件或其他原因被排除。最终，997名患者被随机分配接受替雷利珠单抗联合化疗（n=501）或安慰剂联合化疗（n=496）。在PD-L1 TAP评分≥5%的患者中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位总体生存期显著优于安慰剂联合化疗组。在所有随机患者中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位总体生存期也显著优于安慰剂联合化疗组（15.0个月 vs 12.9个月；风险比 0.80 [0.70至0.92]；P=0.001（最终分析））。替雷利珠单抗联合化疗组中54%（268/498）的患者出现3级或更严重的治疗相关不良事件，而安慰剂联合化疗组为50%（246/494）。

这项研究的结果表明，在PD-L1 TAP评分≥5%的患者以及所有随机患者中，替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的一线治疗，相较于安慰剂联合化疗，提供了更优的总体生存期，且安全性可控。

原文出处：

Qiu MZ, Oh DY, Kato K, Arkenau T, Tabernero J, Correa MC, Zimina AV, Bai Y, Shi J, Lee KW, Wang J, Poddubskaya E, Pan H, Rha SY, Zhang R, Hirano H, Spigel D, Yamaguchi K, Chao Y, Wyrwicz L, Disel U, Cid RP, Fornaro L, Evesque L, Wang H, Xu Y, Li J, Sheng T, Yang S, Li L, Moehler M, Xu RH; RATIONALE-305 Investigators. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2024 May 28;385:e078876. doi: 10.1136/bmj-2023-078876. PMID: 38806195.

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