自闭症是一种高度遗传的神经发育障碍，其遗传力估计高达60%-90%，但单核苷酸多态性（SNP）层面的遗传解释力较低（11%-50%）。尽管已有研究表明自闭症患者存在皮质宏观结构（如表面积、厚度）和微观结构（如白质扩散特性）的异常，但普通人群中自闭症相关遗传变异如何影响脑结构尚不明确。近年来，多基因评分（PGS）作为一种量化个体遗传风险的工具，为研究复杂疾病的遗传机制提供了新的视角。然而，自闭症相关遗传变异是否在普通人群中影响脑结构，特别是神经突触密度（ICVF）等微观结构指标，仍需进一步探索。

本研究基于英国生物银行（UK Biobank，N=31,748）和美国青少年大脑认知发展计划（ABCD，N=4,928）的队列数据，通过多基因评分和遗传相关性分析，系统探究自闭症遗传风险与脑结构表型的关联。影像学分析基于FreeSurfer软件处理T1加权像，生成360个皮层区域的全局及局部参数（包括表面积、厚度、曲率）；利用扩散张量成像（DTI）衍生出神经突触密度指数（ICVF）和各向异性分数（FA）等微观结构指标。遗传数据处理采用PRScs工具包构建自闭症PGS，并通过全基因组关联分析（GWAS）和孟德尔随机化（MR）验证因果关系。此外，研究还控制了年龄、性别、扫描站点等混杂因素，并通过多重检验校正确保结果的稳健性。

图1：示意图概要

研究发现，自闭症PGS与全局ICVF呈显著负相关（UK Biobank和ABCD队列均通过FDR校正），且这种关联在多个脑区（如额叶、颞叶）具有一致性。遗传相关性分析显示，ICVF与自闭症存在显著负遗传相关（rg=-0.22），而其他表型（如表面积、曲率）的关联较弱或缺乏一致性。在亚组分析中，男性特异性PGS与ICVF的关联在ABCD队列中部分区域显著，但整体未发现稳定的性别差异效应。孟德尔随机化分析未检测到自闭症与脑结构的直接因果关系，提示可能存在共同遗传机制或混杂因素干扰。

研究进一步揭示，ICVF的关联与脑区功能网络（如Yeo-Kreisen网络）和细胞构筑（如Mesulam类）存在空间相关性，且高遗传枢纽区域更易受自闭症遗传变异影响。白质束分析显示，22条主要白质束的ICVF亦与自闭症PGS显著负相关，但其遗传关联较弱。尽管初步探索MD和FA未发现显著关联，但ICVF与FA、ISOVF的表型及遗传相关性表明其潜在的跨性状作用机制。

图2：全球脑结构表型与自闭症PGS的统计及遗传相关性

该研究首次在普通人群中证实自闭症相关遗传变异与神经突触密度的广泛关联，提示其可能作为跨诊断神经发育障碍的共同生物学标志物。研究结果为理解自闭症的遗传机制提供了新的视角，并为未来开发基于脑结构的早期干预策略提供了理论依据。未来需结合纵向队列和分子机制研究，阐明遗传变异如何通过调控神经发育过程影响脑微结构。

原始出处：

Gu, Y., Maria-Stauffer, E., Bedford, S.A. et al. Polygenic scores for autism are associated with reduced neurite density in adults and children from the general population. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02927-z

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