乳腺癌亚型表现出不同的转移器官嗜性。揭示亚型特异性器官嗜性的机制有助于发现预防和治疗转移的潜在方法。

2025年2月17日，天津医科大学冯玉梅团队在Cancer Research在线发表题为“Breast Cancer Subtype–Specific Organotropism Is Dictated by FOXF2-Regulated Metastatic Dormancy and Recovery”的研究论文。该研究发现FOXF2通过激活NF-κB和BMP信号通路促进了乳腺癌亚型的种子植入和从休眠中恢复增殖，特别是在骨骼中。

FOXF2通过激活BMP信号通路促进了LumBC（luminal乳腺癌）细胞的种子植入，但不促进在肺部的增殖恢复。相反，FOXF2通过抑制TGFβ信号通路抑制了BLBC（基底样乳腺癌）细胞在肺部的种子植入和增殖恢复。FOXF2通过结合RELA近端启动子区域，直接上调LumBC和BLBC细胞中RelA/p65的转录和表达，而RelA/p65则结合FOXF2近端启动子区域，反向上调表达，形成了一个正反馈回路。靶向NF-κB通路有效地阻止了过表达FOXF2的乳腺癌细胞向骨骼的转移，而抑制TGFβ信号通路则阻断了FOXF2低表达的BLBC细胞向肺部的转移。这些发现揭示了乳腺癌亚型特异性器官嗜性的关键机制，并为精准评估和治疗策略提供了新的见解。

远程转移是乳腺癌患者癌症相关死亡的最常见原因。转移的预防和靶向治疗是肿瘤学中的重要挑战。乳腺癌倾向于转移到特定器官，其中骨骼和肺是最常受影响的器官。乳腺癌具有显著的异质性，并且可以根据临床或分子特征分为几种亚型，乳腺癌的器官嗜性在不同亚型间有所不同。雌激素受体阳性（ER+）/腔型乳腺癌（LumBC）通常在晚期转移到骨骼，而三阴性乳腺癌（TNBC）/基底型乳腺癌（BLBC）则倾向于在早期转移到肺部。目前，乳腺癌亚型特异性器官嗜性的机制仍然不明，针对乳腺癌转移的精准评估和管理策略仍然缺乏。

器官特异性转移的形成依赖于癌细胞的内在分子特征以及宿主器官中的有利微环境。肿瘤原发灶释放的信号准备了转移前的微环境（premetastatic niche），为分散的肿瘤细胞（DTCs）在远端器官播种提供条件。播种到远端器官的DTCs可能会经历快速增殖、长期休眠或从休眠中觉醒。休眠DTCs被定义为存活但处于暂时性生长停滞状态的细胞。一些信号，包括骨形态发生蛋白（BMPs）、转化生长因子（TGF-βs）和核因子κB（NF-κB）信号通路中的炎症因子，从原发肿瘤或宿主微环境中的基质细胞释放出来，已知它们调控转移前微环境的形成以及DTCs在远端器官中的命运。然而，这些信号是否以及如何由癌细胞（种子细胞）生成，以及它们如何影响宿主器官微环境（土壤），进而决定DTCs的命运，仍需进一步阐明。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

作者之前的研究表明， FOXF2，一种间质转录因子（TF），通过调控乳腺癌亚型特异性转移的器官嗜性。FOXF2通过转激活骨相关基因BMP4/SMAD1和WNT2B/FZD1，驱动LumBC和BLBC的骨转移，进而调控上皮-间质转化（EMT）/上皮-骨生成转化（EOT）。FOXF2通过转抑制EMT诱导的转录因子（EMT-TFs）、TGF-β/SMAD3/miR-182-5p轴和WNT2B/FZD1来抑制BLBC的内脏转移，同时FOXF2与TGF-β信号通路之间的负反馈环加速了FOXF2缺失的BLBC的内脏转移。然而，FOXF2如何选择性地调控DTCs在远端器官的播种、休眠或出芽，进而决定乳腺癌亚型特异性器官嗜性，仍需进一步研究。

在本研究中，作者通过一系列动物实验和组织学检测阐明了FOXF2在调控LumBC和BLBC细胞在骨骼和肺部的DTCs播种、休眠或恢复中的作用和机制。作者发现，FOXF2通过激活NF-κB和BMP信号通路促进了LumBC和BLBC细胞在骨骼中的播种和从休眠中的增殖恢复，但通过抑制TGF-β信号通路抑制了BLBC细胞在肺部的播种和增殖恢复。作者还发现，FOXF2和NF-κB信号通路在LumBC和BLBC细胞中形成了正反馈回路。因此，FOXF2与NF-κB或TGF-β信号通路之间的反馈回路通过控制转移休眠或恢复，决定了乳腺癌亚型特异性器官嗜性，并为预防器官特异性转移提供了潜在的有效靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0479

Tags： Cancer Res：天津医科大学冯玉梅团队合作发现乳腺癌亚型特异性器官亲和性由FOXF2调控的转移性休眠和恢复决定