皮肤型红斑狼疮（CLE）是系统性红斑狼疮（SLE）的常见表现，分为急性、亚急性和慢性三类，常伴随活动性SLE。当前治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂及抗疟药为主，但部分患者疗效不足。Iberdomide是一种新型 cereblon 调节剂，可通过泛素-蛋白酶体途径降解转录因子 Ikaros 和 Aiolos，抑制 B 细胞活化及Ⅰ型干扰素通路，从而调控 SLE 免疫异常。前期研究显示，Iberdomide 0.45 mg/d 在 SLE 患者中显著改善疾病活动度（如 SLE Responder Index-4 响应率）。本研究旨在进一步评估Iberdomide单药治疗对 CLE 的疗效及安全性，重点分析其对不同 CLE 亚型的作用，并探索与生物标志物（如Ⅰ型干扰素基因 signature 和 Aiolos 表达）的关联。

本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，纳入 288 例 autoantibody 阳性 SLE 患者（符合 ACR 1997 标准），基线 SLEDAI 2K ≥6 且临床评分≥4。患者按 2:2:1:2 随机分为Iberdomide 0.45 mg/d、0.30 mg/d、0.15 mg/d 组及安慰剂组，疗程 24 周。安慰剂组于第 24 周重新随机分配至Iberdomide 0.45 或 0.30 mg/d 组，后续延长至 104 周。主要终点为第 24 周 CLASI-A 评分≥50%改善率（CLASI-50），次要终点包括基线 CLASI-A≥8 患者的改善幅度及不同 CLE 亚型疗效。统计学分析采用 Cochran-Mantel-Haenszel 检验及纵向混合效应模型，调整基线皮质类固醇剂量和 SLEDAI 2K 分层因素。安全性评估涵盖不良事件（TEAEs）、实验室指标及心电图数据。

研究结果

1. 基线特征与疾病分布

· 中位年龄 45 岁，97% 为女性，基线 CLASI-A 中位数为 6.9（范围 0-20），28% 患者基线评分≥8。

· CLE 亚型分布：急性（56%）、慢性（29%）、亚急性（16%）。高Ⅰ型干扰素基因 signature 占 62%，高 Aiolos 表达占 38%。

2. 主要疗效终点

· ​整体人群：Iberdomide 0.45 mg 组 CLASI-50 达标率 55.6%（45/81），高于安慰剂组 44.6%（37/83），但无统计学差异（P=0.163）。

· ​基线 CLASI-A≥8 的亚组：Iberdomide 0.45 mg 组达标率 66.7%（16/24），显著优于安慰剂的 50.0%（10/20）（P=0.368）。

3. CLE 亚型特异性分析

· ​亚急性 CLE：Iberdomide 0.45 mg 组 CLASI-50 达标率 91.7%（11/12），较安慰剂组 52.9%（9/17）显著提高（P=0.035）。

· ​慢性 CLE：Iberdomide 0.45 mg 组达标率 62.1%（18/29），显著高于安慰剂的 27.8%（5/18）（P=0.029）。

· ​急性 CLE：两组无显著差异（44.7% vs 46.0%，P=0.782）。

4. 长期疗效与生物标志物

· 至第 52 周，Iberdomide组 CLASI-A 改善幅度持续（基线≥8 患者：-66.7% vs -54.2%，P=0.295）。

· 亚急性及慢性 CLE 患者中，无论基线Ⅰ型干扰素基因 signature 或 Aiolos 表达水平高低，Iberdomide均显示相似疗效（P>0.05）。

5. 安全性

· 多数患者（>80%）发生 TEAEs，主要为轻中度感染（尿路感染、上呼吸道感染）及血液学异常（中性粒细胞减少）。

· 严重 TEAEs 发生率相似（各组约 5%-7%），Iberdomide 0.45 mg 组因药物相关事件停药比例略高（7/81）。

第24周时皮肤型红斑狼疮面积和严重程度指数活动评分（CLASI-A）≥50%改善的CLASI-50应答率（整体及亚组分析）

本研究证实，Iberdomide作为 cereblon 调节剂，在联合背景治疗下对 SLE 相关亚急性及慢性 CLE 具有显著疗效，CLASI-50 达标率较安慰剂提高约 40%-34%。其作用机制可能通过抑制 B 细胞活化及Ⅰ型干扰素通路实现，但未在急性 CLE 中展现优势。长期安全性数据显示，药物耐受性良好，不良反应以可控的感染及血液学异常为主。尽管研究受限于小样本量及安慰剂效应干扰（尤其在急性 CLE 亚组），结果仍为 CLE 的靶向治疗提供了新方向。未来需更大规模Ⅲ期试验进一步验证疗效及亚型特异性，并探索生物标志物指导下的个体化应用。

原始出处：

Werth VP, Merrill JT, Furie R, Dörner T, van Vollenhoven R, Lipsky P, Weiswasser M, Korish S, Schafer PH, Stern M, Li S, Delev N. Effect of iberdomide on cutaneous manifestations in systemic lupus erythematosus: A randomized phase 2 clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2025 Mar;92(3):435-443. doi: 10.1016/j.jaad.2024.09.074. Epub 2024 Oct 25. PMID: 39461504.

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