TP53突变

尽管CD19xCD3 T细胞衔接器贝林妥欧单抗在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中取得良好疗效，显著优于化疗，但治疗失败也常见，并可表现为抗原丢失和髓外病变（EMD）复发。虽然关于CD19阴性复发的机制已有很多报道，但尚未完全确定CD19阴性复发的高危患者。

为了解白血病遗传学对贝林妥欧单抗治疗模式和反应的影响，学者回顾了267例接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL成人患者，并使用二代测序来鉴定分子学改变，近日发表于《Blood Advances》。

研究结果

该研究纳入City of Hope接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患者共267例，患者接受贝林妥欧单抗治疗的原因包括：因复发/难治性（R/R）疾病（n=150；56%）、因微小残留病（MRD+）（n=88；33%）、作为一线诱导治疗（n=10；4%）、作为MRD-状态的巩固治疗（n=19；7%）。贝林妥欧单抗治疗前既往中位治疗1线。在整个队列中，50例（19%）患者为费城染色体（Ph）阳性，80例（30%）为Ph样ALL， 35例（13%）携带TP53突变，7例（3%）携带KMT2A重排，8例（3%）携带PAX5改变。贝林妥欧单抗开始治疗时仅有6%存在阳性EMD。33%（61/186）存在IKZF1异常。

对于因R/R ALL接受治疗的患者（n=150），总体完全缓解(CR)/CR伴血液学不完全恢复（CRi）率为59%，49%在缓解期间接受了异基因移植；进行评估的缓解患者中85%获得MRD-；只有治疗前疾病负担高（骨髓原始细胞≥50%）（p<0.01）和阳性EMD（p<0.01）与较低的CR/CRi率相关。遗传亚组间CR/CRi比率：Ph+组为54%，Ph样组为64%，NOS组为65%，次二倍体组为50%，差异无统计学意义（p>0.05）。有无TP53突变患者的CR/CRi率分别为53%和60% (p=0.62)，有无IKZF1突变患者的CR/CRi率分别为61%和68%（p=0.74）。

对于因MRD+接受治疗的(n=88)，治疗后80%获得MRD-，其中多数接受了移植巩固。贝林妥欧单抗治疗前MRD负荷越低则MRD-率越高。基于IKZF1是否异常的MRD-阴性率无差异。

在贝林妥欧单抗治疗后CR/CRi的169例患者中，90例(53%)存活并保持缓解，79例（47%）患者复发，其中22例（28%）为CD19-复发，54例（68%）为CD19+复发。在多变量分析中，TP53突变与CD19-复发风险增加相关(HR=6.84，p<0.01)，而异基因干细胞移植后巩固与CD19-复发风险降低相关(HR=0.10，p<0.01)且与EMD复发降低相关(HR=0.36，p<0.01)。

所有患者中位随访27.2个月，R/R和MRD+患者分别随访43.4 和24个月，CR/CRi患者中的无白血病生存期（LFS）分别为6.8和40.4个月。在多变量分析中，贝林妥欧单抗作为新诊断患者的初始治疗(HR=0.25，p=0.02)或贝林妥欧单抗治疗MRD+(HR=0.41，p<0.01)和接受贝林妥欧单抗异基因移植巩固(HR=0.15，p<0.01)与LFS改善独立相关。此外，因MRD+接受治疗的患者的LFS优于R/R作为指征。

整个队列的中位总生存期（OS）为25.8个月，R/R和MRD+患者分别为13个月和未达到。对于贝林妥欧单抗治疗缓解后复发的患者，基于CD19表达状态和复发位置分列的OS无差异。

总结

该大样本队列纳入接受贝林妥欧单抗治疗的成人B-ALL患者，证实白血病遗传学可预测贝林妥欧单抗失败的模式，TP53突变与贝林妥欧单抗治疗后的CD19阴性复发相关。TP53突变正成为不良预后的预测因子，特别是对于贝林妥欧单抗治疗后的CD19阴性复发，可能作为一种免疫逃逸机制值得进一步研究。该研究对选择抗CD19免疫疗法治疗TP53突变ALL具有一定启示意义。

参考文献

Aldoss I，et al.TP53 Mutations are Associated with CD19 Negative Relapse and Inferior Outcomes after Blinatumomab in Adults with ALL. Blood Adv 2025; bloodadvances.2024014986. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024014986

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