12岁的女孩小雨（化名）出生时全身软得像“面条”，连哭都发不出声，医生发现她肌张力极低，吮吸无力，需鼻饲喂养。3岁后，她突然变成“永动机胃”——偷吃生米、啃肥皂、甚至翻垃圾桶找食物，体重以每年20斤的速度飙升，12岁时已达198斤，BMI超40。基因检测发现15号染色体父源q11-q13区域缺失，确诊为普拉德-威利综合征（Prader-Willi综合征）——一种下丘脑功能障碍让饥饿感永不停歇的罕见遗传病！

基因缺陷导致的罕见病

普拉德-威利综合征(PWS)是一种罕见的遗传性疾病，俗称"小胖威利综合征"，最早由Prader等于1956年报道而得名。PWS发病原因为父源染色体上15q11.2-q13区域基因表达缺失，其致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新发突变，在许多人群中，PWS的发病率为1/30 000～1/10 000 ，大部分病例呈散发状态。

临床表现

PWS具有较大临床异质性，但不同遗传分型和亚型总体临床表现差异不大。

1.特殊面容：双额径窄、面颊丰满、杏仁眼、外眼角上斜、上唇薄、嘴角向下，部分有小颌畸形。

2.不同年龄期特征变化：胎儿期胎动少，婴儿期呈现肌张力低下、喂养困难和营养不佳，1~2岁开始食欲亢进、肥胖，在青春期前或青春期即出现肥胖相关的并发症。

3.神经和心理行为问题：多有轻或中度神经发育延迟或学习障碍，运动和语言发育落后比较明显。

4.性发育不良：隐睾、小阴茎或阴唇发育不良等比例高。到“青春期”年龄时，大部分患儿有低促性腺激素性腺发育不良，也有少部分患儿因肾上腺皮质功能早现出现阴毛早现。

5.骨骼系统：部分患儿有髋关节发育不良（多为轻度）；随着年龄增大可出现脊柱侧弯（可到30%以上）。身材偏矮，幼儿期可骨龄落后，但即便性发育发育不良的PWS患儿，到“青春期”年龄时，骨龄往往加快，终身高偏矮。

6.其他：新生儿和婴幼儿期常有中枢性呼吸暂停，肥胖后易发生梗阻性呼吸障碍。婴儿期体温不稳定，肤色偏白、毛发较黄，唾液黏稠（嘴角可结痂），小手小足、上肢尺侧腕部缺乏弧度，部分有斜视等。

诊断

2001年Gunay-Aygun等发表了PWS临床诊断标准，包括6条主要标准（每条记1分）、11项次要标准（每条记0.5分）和8条支持依据（不计分）；其中0~3岁诊断要求≥5分（其中主要标准>4分），>3岁要求≥8分（其中主要标准>5分）。

1.主要诊断标准：（1）新生儿和婴儿中枢性肌张力低下，随年龄增加逐渐改善；（2）婴儿期出现喂养困难；（3）12月龄至6岁，体重迅速增加（>2s）；（4）婴儿期特征性面容（长颅、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、口角向下，>3点）；（5）性腺功能减退，生殖器官发育不良（下丘脑性）；（6）6岁前整体发育延迟，6岁后轻或中度神经发育延迟或学习障碍。

2.次要诊断标准：（1）胎儿期胎动少，婴儿期无生气或哭声弱小，随年龄渐改善；（2）特征性行为问题（易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、言语重复、偷窃和撒谎，>5点）；（3）眼睛内斜视、近视；（4）6岁时身材仍矮小（无遗传背景及生长激素干预）；（5）与同龄儿相比小手（<P25）或小脚（<P10）；（6）上肢尺侧腕部缺乏弧度；（7）睡眠紊乱和（或）睡眠呼吸暂停；（8）唾液黏稠；（9）语言清晰度欠佳；（10）色素减退（与家族其他成员比，皮肤头发颜色浅）；（11）有自损皮肤现象。

3.支持持证据：（1）痛阈高；（2）不易出现呕吐；（3）婴儿期体温不稳定，年长儿及成年人体温敏感性改变；（4）肾上腺皮质功能早现；（5）脊柱侧凸或后凸；（6）骨质疏松；（7）智力拼图游戏中显示超常机能；（8）神经肌肉检查正常。

治疗

尚无治愈PWS的方法，建议转由经验丰富多学科团队进行长期对症和康复等治疗和管理，以维持合理营养摄入、改善生长发育、矫正发育行为、提高生存质量、延长寿命。

1.家庭宣教：作为一种遗传病，需要终身随访和干预管理，需要家长和社会多方参与管理，养成良好生活方式和性格。

2.饮食和营养管理：1岁内主要解决喂养困难问题，可采用大孔眼的奶瓶以少量多次的方式喂养以解决营养摄入不足的问题，必要时采用短期鼻饲。1岁后关注摄食相关的行为问题，从小建立合理饮食、运动等良好生活方式，完全可以预防肥胖的发生。

3.重组人生长激素（rhGH）干预：rhGH不仅对体型、体脂等有好处，早期治疗可能对精神行为也有一定益处。

4.生殖发育干预：女性阴唇发育异常无需干预；6月龄内男孩低位隐睾可以考虑用双氢睾酮、人绒毛膜促性腺激素或促性腺激素释放激素促进睾丸下降；高位隐睾或药物处理无效的低位隐睾需要手术矫正。

5.心理行为矫治和康复：对于皮肤损伤、强迫及刻板行为等，除了可在青春期通过控制治疗、精神治疗、联合精神用药改善之外，还有报道小剂量利培酮亦可改善。

6.其他干预：气道梗阻者需要观察有无打鼾及呼吸暂停，防止呼吸道阻塞窒息死亡，必要时行扁桃体和腺样体切除术。脊柱侧弯可以支架等矫正，严重者（>45°）可能需要手术治疗矫正。

参考资料：

1.戴阳丽，邹朝春. Prader-Willi综合征诊断与治疗. 中华儿科杂志，2023，61(02):190-192.

2.中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组，李川，谢波波,等. Prader-Willi综合征的临床实践指南. 中华医学遗传学杂志，2020，37(03):318-323.

3.陈晓红，丰利芳，姚辉. Prader-Willi综合征的遗传学研究进展. 中华实用儿科临床杂志，2021，36(01):77-80.

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