急性髓系白血病（AML）是一种高度侵袭性的血液系统恶性肿瘤，传统的治疗方法如高强度化疗对许多患者来说难以耐受。近年来，靶向药物的出现改变了AML的治疗模式，尤其是维奈托克（VEN）的引入。VEN作为一种选择性BCL-2抑制剂，通过恢复线粒体凋亡通路的功能，诱导癌细胞凋亡。VEN与去甲基化药物（HMA）的联合使用已成为不适合高强度化疗的AML患者的一线治疗方案，特别是对于年龄大于75岁的患者。尽管如此，AML的治疗仍面临挑战，特别是在复发/难治（R/R）患者和高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者中。这些患者通常预后较差，需要新的治疗策略来改善生存和生活质量。因此，探索新的联合治疗方案以提高这些患者的反应率和生存率具有重要意义。

方法

本研究是一项II期临床试验（NCT03404193），旨在评估VEN联合10天地西他滨（DEC）在新诊断或复发/难治AML患者以及高危MDS患者中的疗效。诱导治疗包括DEC 20 mg/m²静脉注射10天，联合VEN在第1至28天使用，并进行每日剂量递增。患者在达到骨髓抑制或≤5%原始细胞时停止VEN。允许在具有相应分子畸变的患者中使用靶向治疗。巩固周期（第2-24周期）包括DEC静脉注射5天联合VEN在第1至21天使用。患者最多可接受24个周期的治疗。研究的主要终点是总体反应率（ORR），包括完全缓解（CR）、伴不完全血象恢复的完全缓解（CRi）、部分缓解（PR）和无形态学白血病状态（MLFS）。

研究结果

研究共纳入228例患者，直至数据截止日期（2022年12月）。其中，135例（59%）为未经治疗的AML患者（88例为新诊断，47例为继发性AML），72例（32%）为R/R AML，21例（9%）为高危MDS患者。中位随访时间为39个月，中位年龄为72岁。在新诊断的AML患者中，ORR为88%，其中CR+CRi率为81%。在未经治疗的继发性AML患者中，ORR为77%，CR+CRi率为65%；在接受过治疗的继发性AML患者中，ORR为67%，CR+CRi率为47%。高危MDS患者的ORR为52%。值得注意的是，15例接受FLT3抑制剂联合治疗的患者中有15例（88%）获得响应，显示出较高的反应率。

安全性分析

在安全性分析中，最常见的≥3级非血液学不良事件包括感染（ANC<1.0 x10^9/L时为41%，ANC>1.0 x10^9/L时为31%）、发热性中性粒细胞减少症（32%）和肿瘤溶解综合征（3%）。常见的≥3级血液学不良事件包括血小板减少症（17%）和中性粒细胞减少症（15%）。这些结果表明，VEN联合10天DEC的治疗方案在安全性方面表现良好，尽管存在一定的感染和血液学毒性风险。

结论

这项长期随访研究表明，VEN联合10天DEC在治疗新诊断的老年AML和R/R AML患者中表现出较高的反应率和良好的安全性。特别是，接受alloHSCT的患者在生存获益方面更为显著。然而，该疗法在高危继发性AML和TP53突变的AML患者中并未显示出明显的改善效果。未来的临床试验需要进一步探索这些难治性患者的治疗策略。

原始出处

Swaminathan, M., DiNardo, C.D., Maiti, A. et al. VEN in combination with 10-day DEC in newly diagnosed elderly or relapsed/refractory acute myeloid leukemia, and high-risk myelodysplastic syndrome: long term follow-up of a phase 2 trial. Blood Cancer J. 15, 52 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01265-1.

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