【研究背景】
肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）是一种预后极差的严重疾病，死亡的主要原因是右心室（Right Ventricle, RV）功能衰竭。尽管临床上已广泛关注左心疾病，右心的重构机制和分子病理学却相对知之甚少，尤其是钙离子（Ca²⁺）在调控右心功能中的作用仍未被充分阐明。缺乏合适的大动物模型，长期限制了对右心功能障碍机制的深入研究。

本研究采用一种模拟人类慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH）的猪模型，以揭示右心功能衰竭中钙离子循环的病理生理变化，并探索潜在的治疗靶点。

【研究方法】
研究团队使用CTEPH猪模型，该模型能在数周内稳定诱导出与人类CTEPH相似的右心室肥厚和功能障碍。研究通过心肌细胞水平的功能检测、转录组测序分析（unbiased global transcriptional profiling）以及生化分析，比较了CTEPH组与假手术组（Sham）的差异，重点关注钙离子信号通路的变化。

【研究结果】
该模型在血流动力学和组织学层面成功重现了人类CTEPH的主要特征。转录组分析显示，CTEPH猪右心室在分子水平上呈现出显著的重构，模式接近于伴有右心衰竭的肺动脉高压患者。其中，钙信号通路相关基因表达发生显著变化，提示钙离子调控机制在右心功能恶化中起核心作用。

在细胞水平，CTEPH模型的心肌细胞显示出以下变化：

• L型钙通道电流减弱，与CACNA1C基因mRNA水平下降相关；

• 胞内游离钙瞬变（[Ca²⁺]i）下降，肌浆网钙储量减少，以及心肌细胞收缩幅度降低，这些现象均与钙泵蛋白SERCA2a表达降低密切相关；

• 钙火花频率下降，其机制包括RyR2（雷诺受体）簇缩小与T管结构紊乱；

• 更进一步，在CTEPH心肌细胞中观察到钙库依赖性钙通道（store-operated Ca²⁺ entry, SOCE）激活增强，并且首次发现钙感应蛋白STIM1L的异常表达，这一表达模式在人类肺动脉高压患者的右心组织中也得到了验证。

【研究结论】
本研究首次系统揭示了钙离子循环在CTEPH相关右心室功能障碍中的重构特征。研究结果不仅加深了对右心衰竭发病机制的理解，也为未来开发新型靶向治疗策略提供了潜在方向。特别是围绕钙泵、钙通道与钙感应蛋白的干预，有望成为延缓或逆转右心室功能恶化的关键突破口。

【展望】
通过建立与人类疾病高度相似的大型动物模型，本研究为右心功能障碍提供了前所未有的分子视角，填补了现有研究的空白。研究团队呼吁未来进一步探索干预钙信号通路的精准治疗方案，并推动其在临床肺动脉高压治疗中的转化应用。

原始出处：

Antigny F, Luo R, Perrier R, Masson B, Fadel G, Ruffenach G, Saint-Martin Willer A, Akamkam A, Grynblat J, Jaïs X, Le Pavec J, Dang Van S, Brunet D, Lefebvre F, Gérard G, Domenichini S, Boët A, Guihaire J, Gomez AM, Montani D, Benitah JP, Humbert M, Mercier O, Sabourin J. Ca²⁺ Cycling Alteration in a Porcine Model of Right Ventricular Dysfunction. Circ Heart Fail. 2025 Apr 18:e012293. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012293. Epub ahead of print. PMID: 40248873.

Tags： Circ Heart Fail：钙离子循环紊乱在猪右心功能障碍模型中的新发现，揭示肺动脉高压右心衰竭的潜在靶点