类风湿关节炎（RA）是一种由自身免疫反应介导的慢性炎症性疾病，其关键致病因子如IL-6和TNF-α的分泌呈现昼夜节律性，在夜间至清晨达到峰值。既往研究表明，针对细胞因子节律的时间疗法（如夜间糖皮质激素给药）可改善晨僵症状，但效果有限。Baricitinib作为一种短效JAK抑制剂，其药代动力学特性可能更适合时间疗法。本研究旨在探索Baricitinib不同给药时间（早晨vs.夜间）对RA患者的疗效差异，重点评估夜间给药是否能通过抑制夜间细胞因子高峰，实现更优的疾病控制。研究覆盖两种剂量（2mg和4mg），以验证剂量与给药时间的交互作用，为优化RA治疗策略提供依据。

本研究为一项为期52周的多中心、非随机、前瞻性开放标签试验，于2020年5月至2024年8月在日本四家医院开展，共纳入114例符合2010年ACR/EULAR分类标准的RA患者。患者根据临床需求选择2mg或4mg剂量后，交替分配至早晨（7-10点）或夜间（19-22点）给药组，形成四组：BAR2MORN（2mg早晨）、BAR2EVE（2mg夜间）、BAR4MORN（4mg早晨）、BAR4EVE（4mg夜间）。主要终点为第12周ACR20应答率，次要终点包括ACR50/70、CDAI和DAS28-ESR变化等。为减少选择偏倚，采用倾向评分逆概率加权（IPTW）调整基线特征差异。疗效评估通过门诊随访收集数据，安全性记录至52周。统计方法包括卡方检验、ANOVA和Wilcoxon检验，缺失数据采用末次观测结转法处理。

研究结果​​

1. 主要终点：第12周时，BAR4EVE组的ACR20应答率显著高于BAR4MORN组（78.2% vs. 43.3%，p<0.001），而BAR2EVE与BAR2MORN组差异无统计学意义（75.5% vs. 60.6%，p=0.10）。

2. 次要终点：

· ACR应答率：BAR4EVE组在第4、8、12周的ACR20（70% vs. 31.8%；79.3% vs. 32.3%；78.2% vs. 43.3%）和ACR50（62.3% vs. 24.2%；70.7% vs. 24.7%；72.6% vs. 33.1%）均显著优于BAR4MORN组（均p<0.05）。ACR70在BAR4EVE组第8、12、24周分别达54.9%、60.4%、61.4%，显著高于对照组的2.4%、12.6%、34.1%。

· CDAI与DAS28-ESR：BAR4EVE组的CDAI改善幅度在第4周（-8.2 vs. -4.1）和第8周（-11.5 vs. -5.3）显著更优（p<0.05），且CDAI缓解率（≤2.8）在12、24、52周分别为28.6%、34.1%、31.4%，均高于BAR4MORN组的9.5%、12.2%、10.3%。

· 关节症状与功能：BAR4EVE组的肿胀关节数（SJC）和压痛关节数（TJC）在52周内持续改善，第8周时患者疼痛评分降幅达35.2分（vs. 15.3分，p<0.01），HAQ-DI功能指数在52周改善0.38分（vs. 0.12分）。

3. 安全性：各组不良事件发生率相似（140.6-162.3/100患者年），严重感染事件罕见（BAR4EVE组2例）。2mg夜间组和4mg夜间组的糖皮质激素用量在52周内分别减少2.1mg和3.0mg（p<0.05），提示夜间给药可能降低激素依赖。

主要和次要终点：（A）第12周达到ACR20的患者比例，（B）第4、8、12、24和52周达到ACR20的患者比例，（C）ACR50的患者比例，（D）ACR70的患者比例

本研究首次证实Baricitinib夜间给药可显著提升RA治疗效果，尤其在4mg剂量下，ACR20/50/70应答率和CDAI缓解率较早晨给药提高1.5-2倍，且起效更快（第4周即显差异）。这一优势可能与抑制夜间细胞因子高峰的机制相关。2mg夜间组虽未达主要终点，但在ACR20和关节症状改善上仍具临床意义。安全性分析显示夜间给药未增加总体风险，但需关注4mg组的感染风险。研究局限性包括非随机设计、日本人群特异性及样本量较小，未来需通过大规模随机对照试验验证。结果提示，Baricitinib时间疗法为RA管理提供了新策略，尤其适用于追求快速缓解或需减少激素用量的患者。

原始出处：

Hashimoto T, Tsuboi K, Abe T, Yoshikawa T, Noguchi K, Furukawa T, Tateishi K, Terashima Y, Sibanuma N, Azuma N, Yamane T, Matsui K, Hashiramoto A. Nocturnal baricitinib administration leads to rapid drug responses in rheumatoid arthritis: a multicenter non-randomized controlled study. Arthritis Res Ther. 2025 Apr 17;27(1):91. doi: 10.1186/s13075-025-03555-2. PMID: 40247352; PMCID: PMC12004773.

Tags： 时间就是疗效！研究证实 Baricitinib 夜间给药可增强类风湿关节炎控制