编者按

2025年4月24日 - 27日，由全国疑难及重症肝病攻关协作组、北京肝胆相照公益基金会及北京医药科学技术发展协会联合主办的“第十三届全国疑难及重症肝病大会”在雄安新区隆重召开。

4月25日下午，首都医科大学附属北京地坛医院李明慧教授进行了有关“肝癌家族史慢乙肝人群肝癌发生风险及治疗”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

01 遗传因素对癌症的影响

中国是肝癌大国，发病及死亡人数均占全球近一半，主要由于人口基数庞大。2022年流行病学数据显示，中国的肝癌新发病例数位居所有癌症的第四位，而死亡率为第二位。我国肝癌患者确诊时的肿瘤平均直径为6.7 cm，而美国仅为2.3 cm。早筛早诊工作的不足以及我国肝癌的多生发性特点是肝癌死亡率居高不下的重要原因。因此，未来的工作任重而道远，需要尽早检出肝癌患者，而中国的肝癌92%是由HBV引起，也意味着需要尽早筛查HBsAg阳性的感染者。

癌症发生的病因包括外源性因素和内源性因素。

• 外因主要包括生活习惯、医源性因素、环境污染与职业性、慢性刺激与创伤、天然及生物因素等。其中最重要的是保持乐观的心态、平和的心情和强大的内心，免疫系统受情绪调控，长期的负向情绪可能抑制免疫应答。

• 内因主要包括遗传易感性、免疫因素和内分泌因素等。遗传易感性是指个体由于遗传因素，使得某个人比其他人更容易受到特定疾病的侵袭或者对特定环境因素产生不良反应，是癌症发生的重要因素。

癌症风险也与年龄相关，随着年龄的增加，免疫系统功能不断下调。在普通人群中，65岁以上人群的癌症发生率为8%，100岁以上的人群升高至32%。同时，癌症风险也与遗传因素密切相关。在双胞胎群体中，若其中一人罹患癌症，另一人的癌症发生风险显著升高，尤其是在同卵双胞胎中。

有癌症家族史会显著增加多种相关癌症的发生风险。以肺癌为例，家族中患有肺癌的亲属人数越多，个体患肺癌的风险就越高。

02 肝癌家族史是慢乙肝患者

肝癌发生的高危因素

在我国肝癌患者中，HBV感染是肝癌的首要病因。慢乙肝患者的肝癌相对风险是正常人群的14 - 223倍，而HBV感染者的肝癌终生患病率处于10% - 25%之间。

我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出：年龄> 40岁、男性、肝硬化、有肝癌家族史、HBV高水平复制等与肝癌高发相关。Meta分析表明，相比于没有肝癌家族史的患者，有肝癌家族史的患者肝癌发生风险显著升高（OR：3.58）。

根据肝癌发生风险分层，慢乙肝患者只要存在肝癌家族史，就可能成为肝癌高危或极高危人群。

中国台湾的一项研究显示，有肝癌家族史的慢乙肝患者发生肝硬化的风险是无肝癌家族史患者的2 - 3倍，提示有肝癌家族史的患者疾病进展更快。

多项队列研究和Meta分析均表明有肝癌家族史的慢乙肝患者肝癌发生风险显著升高，有肝癌家族史的HBV感染者发生肝癌的风险是普通人群的30倍左右。提示肝癌家族史是肝癌发生的高危因素。

肝癌的发生也存在家族聚集性。相比于散发肝癌患者，有肝癌家族史者的患者发病年龄显著提前，且随代数下传有发病年龄逐渐提前的现象。

Q

为什么肝癌家族史是肝癌的高风险因素？

A

• 病毒因素：家族内感染更有可能是同种病毒株导致；

• 感染时长：家族内的感染者更有可能经过了长时间的感染，一方面反复发生炎症的可能性更高，另一方面，由于HBV DNA整合在感染的早期就已经发生，因此整合的HBV DNA也更多；

• 遗传易感性：多种基因及转录因子驱动的致癌因素可能是原因之一，此外，基因突变类型可能也相似。

03 慢乙肝肝癌高风险人群的治疗

我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要有乙型肝炎肝硬化家族史或肝癌家族史，均建议抗病毒治疗。已有研究表明，接受抗病毒治疗可降低慢乙肝患者肝癌风险40% - 60%。

系统性回顾分析显示，相比于未治疗组，核苷（酸）类似物（NAs）治疗可显著降低肝癌发生风险，尽管如此，有肝硬化或未获得病毒学应答的患者仍有较高的肝癌发生风险。

根据已发表的多项研究显示慢乙肝患者经NAs治疗可降低约50%的肝癌发生风险，但5年肝癌累积发生率仍在7%左右，未获得病毒学应答的患者肝癌发生风险甚至可达18.8%。

一线抗病毒药物除了NAs之外，还有聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）。一项中国台湾的队列研究表明，PEG IFNα治疗较NA可显著降低90%肝癌发生风险。近年来越来越多的临床研究结果显示，（PEG）IFNα治疗可以极大降低慢乙肝患者的肝癌发生风险，5年的肝癌发生风险基本都低于1%。

2018年上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授团队的研究表明，无论是整体人群，还是肝癌高风险人群，基于（PEG）IFNα的治疗降低慢乙肝患者肝癌发生风险均显著优于NAs。

Q

为什么PEG IFNα可以更有效地降低肝癌发生风险？

A

NAs只作用于DNA聚合酶，对机体免疫应答没有主动的作用。而IFNα不仅可启动肝细胞内抗病毒蛋白的表达，还可上调免疫应答。IFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重机制也决定了其在降低肿瘤发生风险方面的优势。

NAs强效抑制病毒复制可辅助PEG IFNα的免疫调节作用，PEG IFNα与NAs联合治疗可最大限度的恢复宿主的免疫功能。

04 总结

1. 癌症虽然不是一种遗传性疾病，但是有一定的遗传易感性； 

2. 在中国80%以上的肝癌都是由于HBV感染引起的，相比于没有肝癌家族史的HBV感染者，有肝癌家族史的HBV感染者发生肝癌、肝硬化的可能性更高；

3. 有肝癌家族史的HBV感染者更应积极治疗、及早治疗；

4. 抗病毒治疗可以降低HBV感染者的肝癌发生风险，相比于NAs单药治疗，PEG IFNα联合治疗可以更好地降低患者的肝癌发生风险；

5. 针对有肝癌家族史的HBV感染者，采用基于PEG IFNα的治疗可以最大程度降低患者的远期肝癌、肝硬化发生风险。

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