近日，美国科罗拉多大学Michael H. Lee、Thaís C. F. Menezes、Julie A. Reisz及Brian B. Graham等团队在《JCI Insight》期刊上发表题为《Physiologic relevance of the transpulmonary metabolome in connective tissue disease-associated pulmonary vascular disease》的研究论文。该研究聚焦于结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH）患者，采用运动右心导管检查结合质谱代谢组学技术，系统性分析了跨肺血管床代谢物变化及其与病理生理状态的关联，为理解CTD-PAH的代谢机制及未来潜在治疗靶点提供了重要新证据。

背景与研究意义

肺动脉高压（PAH）作为一种进展性肺血管重构性疾病，尤其在结缔组织病（CTD）患者中发病率及死亡率均较高。近年来，肺血管代谢紊乱被认为是PAH发病机制中的重要组成部分，包括糖酵解增强、脂肪酸氧化障碍、色氨酸代谢异常等。然而，关于这些代谢异常在患者体内动态过程中的具体表现，尤其在运动生理状态下跨肺血管床的代谢物变化情况，尚缺乏直接的人体证据。

该研究团队假设，CTD-PAH患者在不同运动阶段，跨肺血管床的代谢物浓度梯度能够揭示病理生物学相关代谢物的动态变化特征，并与肺循环血流动力学参数存在相关性。基于此，他们设计了前瞻性代谢组学与运动右心导管检查联合分析方案，试图明确肺血管代谢活动在不同运动阶段的动态特征及其生理学意义。

研究方法

本研究共纳入63例结缔组织病患者，其中包括确诊或疑似PAH患者。所有受试者均接受运动右心导管检查，在静息、阻力自由蹬车（free-wheeling）、峰值运动及恢复期4个时点，分别采集肺动脉与桡动脉血浆样本。随后，采用高分辨质谱代谢组学方法，定量检测血浆中的多种代谢物，包括脂酰肉碱、糖酵解中间产物及色氨酸代谢物等。

研究重点分析不同运动阶段跨肺血管床代谢物的摄取与释放情况，并将代谢梯度与实时测定的血流动力学参数（如肺动脉压力、肺血管阻力等）进行相关性分析，以评估其病理生理学意义。

主要结果

研究发现，CTD-PAH患者在不同运动阶段，肺血管床对多种代谢物表现出特异性摄取与释放模式：

• 静息状态：部分色氨酸代谢物及糖酵解中间产物在肺循环内表现为净摄取，提示基础状态下即存在肺血管代谢异常。

• 阻力自由蹬车阶段：多数代谢梯度与血流动力学参数显著相关，是反映病理代谢活动最敏感的阶段。脂酰肉碱类代谢物显著释放，提示脂肪酸氧化障碍与线粒体功能紊乱。

• 峰值运动阶段：糖酵解中间产物，尤其是乳酸，表现为从血浆中摄取趋势，且在病情较重患者中尤为显著，提示在运动应激状态下，肺血管对糖酵解代谢产物的异常依赖。

• 恢复期：部分代谢物梯度逐渐恢复，但仍有代谢紊乱残留。

此外，本研究验证了既往动物模型及晚期肺组织中发现的与PAH相关的代谢异常，如脂酰肉碱、糖酵解中间产物及色氨酸代谢物等，在CTD-PAH患者体内亦存在动态变化，且在运动应激状态下表现更为突出，进一步强调了代谢异常对疾病发生、进展及运动耐力下降的潜在作用。

研究亮点

• 首个联合运动右心导管检查与质谱代谢组学的人体研究，揭示CTD-PAH患者跨肺血管床代谢物动态变化特征。

• 明确代谢异常的运动阶段特异性，其中阻力自由蹬车阶段对病理代谢活动最为敏感，峰值运动阶段肺血管对乳酸表现出异常摄取。

• 验证动物实验发现的人类外周代谢异常现象，为代谢靶向治疗PAH提供临床依据。

• 提出代谢调节治疗的个体化时机考量，未来临床干预或可依据运动状态选择最佳介入窗口。

临床与研究意义

该研究为结缔组织病相关肺动脉高压的病理生理机制提供了重要的代谢学证据，揭示了肺血管代谢异常的动态性及运动阶段依赖性。提示未来PAH治疗策略应不仅关注静息状态下的代谢紊乱，更需重视运动应激状态下的代谢反应，尤其是糖酵解代谢、脂肪酸氧化及色氨酸途径异常。

此外，本研究结果支持将运动右心导管联合代谢组学检测应用于PAH患者个体化评估，探讨代谢靶向干预时机与效果预测，有望优化现有药物方案或开发新型代谢调节治疗策略。

展望

未来研究应扩大样本量，并纳入不同类型PAH及早期病程患者，进一步明确代谢异常的分型特征及其预后价值。同时，结合多组学（蛋白质组、转录组、脂质组）整合分析，深入解析代谢紊乱与肺血管重构、右心功能衰竭的分子机制，为个体化精准治疗提供依据。

参考文献：

Lee MH, Menezes TCF, Reisz JA, Cendali FI, Ferreira EVM, Ota-Arakaki JS, Sperandio PA, Kumar R, Mickael C, Ieong MM, Santos JL, Duarte ACB, Fonseca Balladares DC, Nolan K, Tuder RM, Hassoun PM, D'Alessandro A, Oliveira RKF, Graham BB. Physiologic relevance of the transpulmonary metabolome in connective tissue disease-associated pulmonary vascular disease. JCI Insight. 2025 May 8;10(9):e187911. doi: 10.1172/jci.insight.187911. PMID: 40337861.

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