一、病史

男性，46岁，因“咳嗽、咳痰、痰中带血4月余”入院。既往史：3年前在我院行肝脏手术，术后病理诊断为肝血管肉瘤，术后未予放化疗。

 二、辅助检查

胸部CT：右肺上叶两个结节状高密度影，较大者直径20mm。

 三、细胞学及组织病理活检

1、细胞DNA倍体检测（图1）：

发现DNA倍体异常细胞（≥3）有18个。

图1 细胞DNA倍体分析发现DNA倍体异常细胞。

2、细胞学刷片（图2）：

低倍镜下见血性背景中有成簇的梭形细胞，梭形排列拥挤、重叠。高倍镜下见梭形细胞异型性显著，局灶见小的肿瘤细胞群展现出血管形态，细胞质强嗜碱性，边界不清，含有小的点状空泡。（右上叶前段a支刷检）查见恶性肿瘤细胞，不除外间叶来源恶性肿瘤，需活检明确。

图2 刷检细胞学检查：高倍镜下见梭形细胞异型性显著，局灶见小的肿瘤细胞群展现出血管形态，含有小的点状空泡。（巴氏染色）

3、液基细胞学（图3）：

大量组织细胞，较多纤毛柱状上皮细胞，少量异型细胞，染色质细腻。液基细胞学检查考虑（右上叶刷检+灌洗）查见恶性肿瘤细胞，建议做活检明确类型。

图3 液基细胞学检查：高倍镜下查见少量异型细胞，染色质细腻。（巴氏染色）

4、大体肉眼观：

灰白穿刺组织一堆，3×2×1mm。

5、镜下观（图4-图6）：

低倍镜下见肿瘤弥漫分布呈片状，未见明显血管腔结构，部分区域见较多出血。高倍镜下见肿瘤细胞呈梭形、多边形或卵圆形，细胞具有异型性，胞界不清，细胞核呈梭形或卵圆形，可见小核仁，胞质嗜碱性，少许呈空泡状，病理性核分裂像易见，局灶见坏死；部分区域似有形成血管腔的趋势，腔内可见红细胞。

图4 组织学检查：低倍镜下见肿瘤弥漫分布呈片状。

图5 组织学检查：高倍镜下见肿瘤细胞呈梭形、多边形或卵圆形，细胞具有异型性。

图6 高倍镜下局灶见坏死；部分区域似有形成血管腔的趋势。

6、免疫组化：

肿瘤细胞：Vimentin（+），CD31（+）（图7），CD34（+）（图8），F8（+）（图9），CD117（部分+），CK（-），D2-40（-），Desmin（-），Dog-1（-），S-100（-），SMA（-），Ki67（60%+）（图10）。

图7 免疫组化示肿瘤细胞CD31（+）

图8 免疫组化示肿瘤细胞CD34（+）

图9 免疫组化示肿瘤细胞F8（+）

图10 免疫组化示肿瘤细胞Ki67（60%+）

 病理诊断

肺的转移性肝血管肉瘤。

 讨论

1、背景： 

肺血管肉瘤分为原发性和转移性，转移性较多见。肺转移性血管肉瘤通常来源于皮肤，乳腺、肝脏、脾脏、心脏骨骼和胃肠道等也有报道，但肝血管肉瘤转移至肺极其罕见。原发性肝血管肉瘤(primary hepatic angiosarcoma，PHA)又称内皮细胞肉瘤或恶性血管内皮瘤，是由肝窦细胞异形增生所形成的一种罕见的原发性肝恶性肿瘤。仅占所有肝原发恶性肿瘤的0.6~2%，其无特征性临床症状、影像学表现及实验室检查，术前及病理诊断均易发生误诊。血管肉瘤具有隐匿性生长的生物学行为，易发生血行转移、广泛侵袭，故大多数患者发现时已有肺转移，或因肺部症状而就诊。因此查见肺血管肉瘤时应先排除转移才能考虑原发。由于肺的转移性肝血管肉瘤无特殊临床表现，常被误诊为转移癌、非小细胞肺癌、原发性肺血管肉瘤、肺上皮样血管内皮瘤等其他肺部疾病。

肺的转移性肝血管肉瘤极其罕见，恶性程度高，进展迅速。化疗虽为首选治疗方案，但疗效不显著，预后差，中位生存期短，因此早期诊断至关重要。支气管镜检查、细胞学涂片及液基细胞学检查可以帮助诊断该病，但确诊需要依据病理活检。

2.临床病理特征

（1）临床特点

该病多发生于年轻患者，男性多于女性。与其他肺部病变临床特征相似，主要表现为咳嗽、咳痰、痰中带血，可伴胸痛、呼吸困难、贫血、发热、咯血等，无特殊临床表现，临床易误诊。

（2）影像学特点

转移性肺血管肉瘤影像学常表现为多发磨玻璃影和多发结节，大小不等，边界清楚。原发性肺血管肉瘤可以表现为单发结节，也可表现为多发结节，多发结节病例约占73%以上。故当患者表现为多发结节时，两者易混淆。薄壁空洞、囊性变及气胸被认为是转移性肺血管肉瘤的主要影像学表现。少数患者可表现为胸腔积液、血胸。PET/CT对疾病的早发现、早诊断、判断原发还是转移以及评估治疗效果具有重要的作用。

（3）病理学特征

大体观：肿瘤通常为多发性结节，散在分布于肺实质内，结节大小不一，可从粟粒状大小至较大肿块，边界清楚。切面暗红色，呈蜂窝状或海绵状，可伴不同程度的出血、坏死、囊性变等。

镜下观：细胞学检查：可见单个散在或成簇的异型细胞，细胞团边缘可能形成不完整血管腔样结构。异型细胞呈梭形、上皮样或多边形，排列紊乱，细胞核异型性明显，核深染、不规则，核仁明显，核分裂象多见。胞质嗜碱性，可见胞质内空泡。组织学形态与其他部位的血管肉瘤相同，肿瘤主要由异型增生的血管内皮构成，其弥漫分布交织成网状，形成相互吻合的血管腔隙，有的扩张成窦，肿瘤内可见较多出血坏死，并侵犯周围组织，病变周边区域可见残存的肺组织。肿瘤细胞形态多样，从梭形至上皮样不等，梭形细胞区域可类似纤维肉瘤，上皮样区由大圆形、多角形细胞构成。细胞异型性显著，胞界不清，细胞核较大，呈卵圆形或圆形，部分可见小核仁，核分裂像易见。分化差的血管肉瘤血管腔不明显，部分区域似有形成血管腔的趋势，内皮细胞呈实性巢状、条索样排列，也可呈乳头状突向管腔。分化好的血管肉瘤存在原始的血管腔结构，形状不规则的血管腔相互吻合，腔内可见红细胞，内衬梭形或不规则形细胞，核分裂象少见。

免疫表型：本例肿瘤细胞：Vimentin（+）证实为间叶来源；CD31（+）、CD34（+）、F8（+）证实为血管源性肿瘤。其他免疫组化标志物，CK（-）说明不是上皮来源及上皮性肿瘤，除外转移癌、非小细胞性肺癌等；D2-40（-）证实不是间皮瘤及淋巴管来源；Desmin（-）、SMA（-）除外平滑肌来源；CD117（部分+）、S-100（-）、Dog-1（-）除外胃肠道间质瘤。本例血管内皮细胞的免疫组化标记物均阳性表达，Ki67（60%+）说明肿瘤增值活性强，本例免疫组化支持肺的转移性肝血管肉瘤。

分子遗传学：TP53基因突变常见于血管肉瘤，C-MYC基因扩增常见于放射治疗后和淋巴水肿相关的血管肉瘤；PTEN是一种抑癌基因，其基因失活与多种实体癌的血管生成有关，其与血管肉瘤的关系也有报道。

3.鉴别诊断

在鉴别诊断方面，肺的转移性肝血管肉瘤极其罕见，在临床及病理中均易误诊为其他病变，如原发性肺血管肉瘤、良性血管瘤、转移癌、非小细胞性肺癌、肺上皮样血管内皮瘤及其他间叶源性肿瘤等，结合病史、病理组织学形态、免疫组化标记及分子遗传学可帮助鉴别其他病变。

（1）原发性肺血管肉瘤：

虽然两者都可以表现为肺多发结节，且病理组织学形态及免疫组化相同，但是转移性肺血管肉瘤可通过临床及影像学查到原发病灶。

（2）良性血管瘤：

虽然两者免疫组化标记相同，但良性血管瘤血管腔明显，肿瘤细胞无明显异型性，一般无明显坏死及核分裂像，Ki67较低，通过病理组织学形态及Ki67可与其鉴别。

（3）转移癌：

两者都为肺多发结节，且有其他部位原发病灶，当血管肉瘤出现上皮样形态或分化差时需与转移性癌鉴别，转移癌表达上皮细胞标记，不表达血管内皮细胞标记。

（4）非小细胞性肺癌：

肺部最常见的恶性肿瘤，分化差时无明显的角化珠或腺样结构，两者都可呈巢片状，当血管肉瘤部分区域呈上皮样或形成乳头样结构时两者混淆。非小细胞性肺癌CK、TTF-1、p63 等上皮标记阳性，而血管内皮细胞标记阴性，免疫组化可鉴别。

（5）肺上皮样血管内皮瘤：

两者都可表现上皮样细胞形态，肺上皮样血管内皮瘤少数病例细胞异型性明显，核分裂象易见且有坏死，但其有黏液玻璃样的特征性间质。此外两者细胞遗传学有较大差异，经典型肺上皮样血管内皮瘤有WWTR-CAMTA1基因融合，有血管形成亚型有YAP-TFE3基因融合，血管肉瘤均无。

4.治疗及预后

肺的转移性肝血管肉瘤为高度恶性肿瘤，进展迅速，平均生存期短。治疗首选化疗，细胞毒性药物如阿霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇等均有报道，但副作用较大，疗效不显著，只有身体状况良好的患者适用。新型血管靶向药物血管内皮生长因子受体抗体药物被尝试用于治疗该病，但疗效也欠佳。由于该病对放化疗不敏感，无较好的治疗方案，预后差。若病理医生能够及时且准确诊断，并报道更多相关病例，可使患者早日化疗，还可为该类患者今后的治疗、预后等积累数据及资料，以便该类患者得到精准治疗，提高生存期。

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