Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人ALL中最常见的遗传学亚群，其发病与9号和22号染色体易位产生的BCR::ABL1融合基因有关，该基因编码具有持续活性的ABL1酪氨酸激酶癌蛋白。在TKI出现之前，Ph阳性ALL预后极差，唯一可能的治愈方法为异基因干细胞移植，但只有少数患者适合移植。

20世纪90年代末的研究表明，ABL激酶抑制剂可阻断来自CML和Ph阳性ALL的BCR::ABL1白血病细胞系的体外增殖，也可阻断原发性ALL原始细胞的增殖。2001年伊马替尼上市，《时代》杂志称之为“神奇的子弹”，自此以后，TKI在CML患者中取得的结果及体外研究结果为探索更多TKI在Ph阳性ALL治疗中的作用开辟了道路。

在过去25年间，即从2000—2024年，我们见证了曾经致死性最强的血液系统恶性肿瘤——Ph阳性ALL在管理、治疗和预后方面的革命性进展。这一进展是疾病生物学更深入理解、针对基础基因缺陷的靶向治疗、对治疗反应深度的准确分子学监测以及最近增加的免疫疗法如何治愈大多数受影响患者的生动例证。

新英格兰医学杂志近日发表综述，讨论了25年间TKI如何用于治疗Ph阳性ALL，它们作为一线治疗方案如何从根本上改变了对该疾病的认识，多年来临床缓解率和微小或可测量残留病变（MRD）阴性率如何逐步提高，以及患者长期生存率如何显著改善。还讨论了一线治疗中最近新增的免疫疗法如何进一步改善缓解深度和远期预后。这些结果使得在不进行全身化疗和异基因移植的情况治愈Ph阳性ALL成为可能。由于预后显著改善，停止治疗（无治疗缓解）也被考虑应用于Ph阳性ALL。

TKI联合强化或低剂量化疗治疗成人Ph阳性ALL的研究时间线

无系统化疗的诱导和巩固治疗成人Ph阳性ALL的研究时间线

成人Ph阳性ALL的一线治疗建议

TKI的引入与应用：20世纪90年代末，研究发现ABL激酶抑制剂可以阻断BCR::ABL1白血病细胞的增殖。伊马替尼作为第一种TKI，在2001年被报道对复发或难治性Ph阳性ALL患者有效。随后，第二代和第三代TKI也被应用于治疗。

TKI与化疗的联合：伊马替尼最初与强化疗联合使用，但这种方案增加了毒性。后来，研究者尝试将TKI与低强度化疗联合，或单独使用TKI进行诱导治疗，也取得良好的效果。

免疫疗法的加入：贝林妥欧单抗作为一种双特异性单克隆抗体，靶向CD19和T细胞抗原CD3，激活患者T细胞对抗白血病细胞。它在治疗复发或难治性B系ALL中显示出疗效，并被批准用于治疗MRD阳性B-ALL。贝林妥欧单抗的加入进一步提高了缓解深度和远期结局。在D-ALBA方案中，达沙替尼诱导治疗后使用贝林妥欧单抗巩固治疗，98%的患者达到血液学完全缓解，分子学缓解率在两个周期贝林妥欧单抗治疗后上升到60%，且≥3级毒性很少。

治疗效果的显著提升：TKI的出现彻底改变了Ph阳性ALL的治疗格局。成人血液学完全缓解率可达94%~100%，TKI（靶向治疗）和贝林妥欧单抗（免疫治疗）联合治疗的长期生存率可达75-80%，许多患者无须接受全身化疗或接受移植。部分患者在停止治疗后仍能持续缓解，固定疗程治疗成为可能。

不同TKI的比较：第二代TKI达沙替尼和第三代TKI 泊那替尼在治疗中显示出比伊马替尼更好的效果。例如，在PhALLCON试验中，泊那替尼组无MRD的患者比例显著高于伊马替尼组。

治疗策略的转变：从2000年开始，GIMEMA研究显示，使用TKI联合糖皮质激素（不进行全身化疗）的诱导治疗方案，可使94%~100%的Ph阳性ALL成人患者达到血液学完全缓解。此外，贝林妥欧单抗的加入进一步提高了分子学缓解率和生存率。

治疗模式的变革：Ph阳性ALL的治疗从依赖高强度化疗和干细胞移植转变为以TKI为基础的靶向治疗和免疫治疗，显著降低了治疗的毒性和侵入性。

全球可及性：文章强调了将这些治疗方案推广到中低收入国家的重要性，以确保更多患者能够受益。

未决问题和未来方向

MRD监测技术的改进：MRD监测主要通过量化BCR::ABL1进行，但一些低信号病例的监测结果不准确。使用更灵敏的数字聚合酶链反应（ddPCR）技术或二代测序有望改进MRD监测。

贝林妥欧单抗的批准时机：对于MRD阴性的Ph阳性ALL患者，贝林妥欧单抗的批准时机仍需进一步研究。

TKI的选择：临床前研究表明，第二代TKI达沙替尼比伊马替尼效力更强，第三代TKI 泊那替尼则优于达沙替尼。但达沙替尼-贝林妥欧单抗联合用药的免疫激活效果似乎比泊那替尼-贝林妥欧单抗更强，这需要进一步研究。

新型TKI的研究：奥雷巴替尼和阿思尼布等新型TKI得到进一步研究，以确定其在Ph阳性ALL治疗中的作用和安全性。

治疗停止的可能性：无治疗缓解的概念广泛应用于慢性髓性白血病的策略。对于Ph阳性ALL患者，固定疗程治疗的可能性也在探索，这在以前是不可想象的。

参考文献

N Engl J Med . 2025 May 15;392(19):1941-1952. doi: 10.1056/NEJMra2405573.

Tags： 【NEJM】跨越25年，Ph阳性ALL的治疗发展史