随着年龄的增长，肝脏变得更容易发生代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)和纤维化。解读衰老、肝脏中衰老细胞的出现和肝纤维化之间的复杂相互作用对于开发治疗方法至关重要。

2025年5月19日，中国科学院脑科学与智能技术卓越中心蔡时青、复旦大学涂传涛共同通讯在Nature Aging在线发表题为“Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis”的研究论文，该研究表明靶向染色质重塑者BAZ2B减轻肝脏衰老和肝纤维化。

该研究发现肝细胞亚群中染色质重塑体BAZ2B的上调与患者的MASH病理相关。通过保护过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)介导的脂质代谢，在小鼠中基因切除或肝细胞特异性敲除Baz2b可减轻HEP衰老和MASH纤维化，这种脂质代谢在自然老化和MASH小鼠肝脏中都受到损害。从机制上讲，Baz2b通过直接结合启动子区域和降低染色质可及性来下调PPARα信号通路相关基因的表达。因此，该研究揭示了BAZ2B–PPARα–脂质代谢轴是肝老化和肝纤维化之间的联系，表明BAZ2B是HEP衰老和纤维化的潜在治疗靶点。

衰老和细胞衰老在慢性肝病中的作用，包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)，从MASLD到伴有纤维化的晚期代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)，是一个相对较新的研究领域。最近的研究表明，肝脏中的衰老细胞在MASH纤维化的发展和进展中起着重要作用，这种情况在老年人中越来越普遍，目前治疗选择有限。因此，了解衰老、细胞衰老和MASH纤维化之间的内在分子联系对于开发MASH的有效治疗方法是非常重要的。然而，与衰老相关的分子和细胞事件是如何影响MASH的进展的还不清楚。

肝脏的老化过程主要受转录网络变化的影响，导致代谢功能障碍、慢性炎症和细胞衰老；所有这些老化特征都是MASH的重要风险因素。表观遗传调节因子可以在不改变DNA序列的情况下影响基因表达，充当环境因素和细胞内信号之间的分子链接。在衰老和MASH肝脏中发现了核小体定位、DNA甲基化和组蛋白修饰的异常表观遗传变化。因此，发生在老年和MASH肝脏中的表观遗传变化可能对年龄依赖性转录变化起主要作用，这使老年肝脏易于发生肝脂肪变性、炎症和纤维化。

Baz2b的HEP特异性KD可减轻年龄相关的肝脏病变（图源自Nature Aging）

最近，研究人员证明了与锌指结构域蛋白2B (BAZ2B)相邻的溴结构域，是核仁重塑复合物的一个组成部分，在调节年龄依赖性体重增加和认知下降中具有关键作用。有趣的是，最近的一项研究报道，Baz2b是哺乳动物肝脏再生的调节因子。由于肝脏是参与调节身体能量代谢的关键器官，Baz2b可能参与肝脏老化并导致代谢功能障碍相关的肝脏病理。

在这项研究中，研究人员发现在衰老和糖化肝中上调的Baz2b直接与脂质和葡萄糖代谢相关基因的启动子区域结合。因此，Baz2b降低了染色质的可及性并抑制了其结合基因的表达，包括那些参与PPARɑ介导的脂质代谢途径的基因，这些基因在自然老化和MASH肝脏中都下调。通过上调PPARɑ信号通路，敲除(KD)Baz2b可使衰老肝细胞(HEPs)恢复活力，并减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。该研究揭示了BAZ2B–PPAR–脂质代谢信号轴是连接表观遗传调控、衰老和肝脏MASH纤维化的关键分子途径，再生HEPs可能是慢性肝病的有效治疗方法。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00862-w

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