糖尿病患者由于长期高血糖状态，容易引发多种并发症，其中糖尿病皮肤溃疡（Diabetic Skin Ulcers, DSU）是最为棘手的问题之一。全球约有537 百万糖尿病患者，DSU 的患病率在不同地区和人群中约为 19% 至 34%。DSU 不仅给患者带来身体上的痛苦，还可能导致严重的后果，如肢体感染、溃疡不愈合，甚至需要截肢，给患者的生活质量带来极大影响。目前，DSU 的治疗手段多样，包括外科清创、伤口敷料和负压治疗等，但这些方法往往存在费用高、副作用多、复发率高等问题，限制了其临床应用。

传统中药复方回阳生肌汤（HYSJD）是一种基于经典古方 “八珍汤” 改良而来的方剂，由 12 种中药组成，包括黄芪、白术、茯苓、苍术、肉桂、附子、鹿角霜、木瓜、白芥子、当归、熟地和北沙参等。HYSJD 在临床实践中表现出促进伤口愈合、减少复发率、改善患者生活质量等优势，且具有成本低、副作用小的特点。然而，其具体的作用机制尚未完全明确。

近期，一项发表于《Phytomedicine》杂志的研究，通过多组学分析深入探究了 HYSJD 对糖尿病皮肤溃疡的治疗机制，为临床应用提供了有力的科学依据。

图1 论文首页

HYSJD 的成分分析

研究人员利用液相色谱-串联质谱联用技术（LC-MS/MS）对 HYSJD 的成分进行了详细分析。结果显示，HYSJD 含有 3853 种不同的代谢物，其中主要的活性成分包括芥子碱、蔗糖和精氨酸等。这些成分在 HYSJD 中的含量较高，且在后续的实验中被证实对糖尿病皮肤溃疡的治疗具有重要作用。

图2 HYSJD 的LC-MS/MS分析

体外实验验证

为了验证HYSJD 活性成分对巨噬细胞活性的影响，研究人员使用 RAW264.7 巨噬细胞进行了实验。结果显示，芥子碱在 80-320 μM 的浓度范围内能够促进 RAW264.7 巨噬细胞的增殖，并且能够显著降低促炎细胞因子 TNF-α 的表达，同时提高抗炎细胞因子 IL-10 的表达。这表明芥子碱具有显著的抗炎特性，能够调节巨噬细胞的极化，从而改善糖尿病皮肤溃疡的炎症环境。

图3 HYSJD对干预后14天伤口细胞凋亡和炎症的影响

动物实验

研究人员建立了STZ 诱导的糖尿病小鼠模型，并在模型基础上进行了皮肤溃疡的诱导。实验分为多个组别，包括对照组、模型组、HYSJD 不同剂量组（低、中、高剂量）以及阳性对照组（使用 bFGF）。结果显示，HYSJD 各剂量组的伤口愈合速度明显快于模型组，且在治疗的第 7 天和第 14 天，HYSJD 组的伤口愈合率显著高于模型组。此外，H&E 染色结果显示，HYSJD 组的伤口组织中表皮增生、毛细血管生成、胶原纤维和成纤维细胞的数量显著增加，且炎症细胞数量减少，表明 HYSJD 能够促进糖尿病皮肤溃疡的愈合。

图4 HYSJD对伤口愈合的影响

转录组学分析

研究人员对小鼠伤口组织进行了转录组测序分析。结果显示，模型组与对照组相比，有405 个基因上调，1039 个基因下调；而 HYSJD 组与模型组相比，有 2925 个基因上调，2463 个基因下调。通过基因本体（GO）富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，研究人员发现 HYSJD 主要影响 NF-κB 和 JAK/STAT3 信号通路，这些通路与炎症反应密切相关。关键靶基因包括 JAK1、JAK2、STAT3、NFKB2 和 Nlrp3 等，这些基因在调节炎症和细胞凋亡中起着重要作用。

图5 对DSU进行HYSJD治疗14天后的小鼠伤口的RNA测序分析

网络药理学分析

研究人员利用网络药理学方法，结合HYSJD 的化学成分和 DSU 的疾病靶点，构建了药物-疾病-靶点网络。结果显示，HYSJD 中的 62 种活性成分与 DSU 的 88 个靶点存在交集。其中，槲皮素、山柰酚和精氨酸等成分的度值较高，被认为是 HYSJD 治疗 DSU 的关键活性成分。

图6 HYSJD治疗DSU的网络药理学分析

通过分子对接实验，研究人员进一步验证了这些活性成分与关键靶点之间的结合能力，结果表明芥子碱和精氨酸能够与 IL-6、NFKBIA 和 IFNG 等靶点紧密结合，从而发挥抗炎作用。

图7 分子对接可视化

代谢组学分析

研究人员对小鼠伤口组织进行了非靶向代谢组学研究。结果显示，模型组与对照组之间存在显著的代谢差异，而HYSJD 组与模型组之间也表现出明显的代谢分离。研究人员共鉴定出 12 种差异代谢物，包括 Ectoine、1-十八烷酰基-sn-甘油-3-磷脂酰肌醇、2-羟基-4-甲基苯甲酸等。这些代谢物主要涉及碳代谢、柠檬酸循环（TCA 循环）、牛磺酸和低牛磺酸代谢等 7 条代谢途径。通过相关性分析，研究人员发现这些代谢物与炎症和细胞凋亡相关的差异基因之间存在显著的相关性，表明 HYSJD 可能通过调节这些代谢物来发挥其治疗作用。

图8 DSU HYSJD治疗14天后小鼠伤口的代谢组学分析

小结

本研究通过多组学分析和网络药理学方法，深入探讨了HYSJD 对糖尿病皮肤溃疡的治疗机制。研究结果表明，HYSJD 能够通过抑制 NF-κB/STAT3/NLRP3 信号通路，减轻炎症反应和细胞凋亡，从而促进糖尿病皮肤溃疡的愈合。HYSJD 中的芥子碱和精氨酸是其主要的活性成分，而碳代谢和柠檬酸循环（TCA 循环）是其调节炎症和促进伤口愈合的关键代谢途径。这些发现为 HYSJD 在 DSU 治疗中的临床应用提供了坚实的理论基础，也为开发新的治疗策略提供了新的思路。

参考文献：

Lin L, Yu F, Tang X, Cai W, Wang Y, Hong Y, Zhang B, He X, Xu X. Huiyang Shengji decoction promotes healing of diabetic skin ulcers via the NF-κB/STAT3/NLRP3 signaling pathway: A multi-omics analysis. Phytomedicine. 2025 Apr 22;143:156695. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156695. Epub ahead of print.

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