心血管疾病与慢性肾脏病（CKD）在病理机制上存在相似性，包括炎症、纤维化及补体激活等共同通路。然而，针对晚期CKD患者（eGFR<20 mL/min/1.73m²）的蛋白质组学研究仍有限。本研究旨在通过分析血浆中与心血管相关的蛋白质表达，探索其与老年晚期CKD患者肾功能下降的关联，并验证潜在的生物标志物及调控通路，为延缓CKD进展提供新靶点。

本研究基于欧洲多国EQUAL研究队列，纳入484例年龄≥65岁、基线eGFR<20 mL/min/1.73m²的晚期CKD患者（中位年龄75岁，34%女性），分为发现队列（德国、英国、波兰，n=238）和验证队列（瑞典，n=246）。采用Olink®平台检测基线血浆中175种心血管相关蛋白质水平，通过混合效应模型分析蛋白质表达与eGFR年下降率的关联（调整年龄、性别、糖尿病、血压、白蛋白尿等），筛选假发现率（FDR）<5%的蛋白质进行验证。进一步通过Reactome数据库进行通路富集分析，并运用主成分分析整合相关通路。敏感性分析包括联合模型处理竞争风险（如透析、死亡）及多重插补填补缺失数据。

研究结果

1.蛋白质关联分析：

· PTPRS：发现队列中，PTPRS表达每翻倍导致eGFR年下降率增加15.4%（95%CI -23.5%~-7.6%），验证队列中下降12.4%（-20.1%~-4.7%）。

· IGFBP6：两队列均显示显著关联，发现队列eGFR年降幅7.9%（-12.3%~-3.5%），验证队列7.4%（-12.3%~-2.6%）。

· FCN2：发现队列关联显著（年降幅7.4%，-12.0%~-2.8%），但验证队列仅部分模型显著（-5.0%，-9.1%~-1.0%）。

2.通路富集分析：

· 细胞外基质（ECM）组织通路（含PTPRS）与eGFR下降显著相关，主成分分析显示其第一主成分每单位变化对应年降幅2.2%（发现队列）和2.5%（验证队列）。

· 补体级联通路（含FCN2）在验证队列中关联更强，主成分变化对应年降幅5.5%（-8.6%~-2.4%）。

· IGF信号通路（含IGFBP6）及PI3K/Akt通路亦显示关联，但效应量较小。

3.敏感性分析：

· 联合模型处理竞争风险后，蛋白质关联趋势与主分析一致（如PTPRS效应量-14.1% vs. -15.4%）。

· 多重插补填补30%缺失的ACR数据后，新增EFEMP1、CD59等8种蛋白质与eGFR下降相关，但效应量范围重叠。

血浆蛋白质组揭示晚期慢性肾病患者肾功能恶化新机制研究设计及主要研究结果

本研究首次在晚期CKD老年人群中验证PTPRS、IGFBP6和FCN2等蛋白质与肾功能恶化的关联，揭示ECM重塑、补体激活及IGF信号通路的关键作用。其中PTPRS的效应量最大（eGFR年降幅>15%），提示其作为纤维化标志物的潜力。局限性包括样本局限于欧洲人群、缺乏肾脏组织蛋白质组数据，且部分结果受药物（如RAAS抑制剂）干扰。未来需在更广泛人群及早期CKD中验证，并探索靶向这些通路的治疗策略，如抑制补体或IGF信号以延缓CKD进展。

原始出处：

Ryan E Aylward, Samantha Hayward, Nicholas C Chesnaye, Roemer J Janse, P Andreas Jonsson, Claudia Torino, Antonio Demetrio, Maciej Szymczak, Christiane Drechsler, Friedo W Dekker, Marie Evans, Kitty J Jager, Christoph Wanner, Brian Rayner, Yoav Ben-Shlomo, Nicki Tiffin, Fergus J Caskey, Kate Birnie, for the EQUAL investigators, Cardiometabolic protein expression levels and pathways associated with kidney function decline in older European adults with advanced kidney disease, Clinical Kidney Journal, Volume 18, Issue 4, April 2025, sfaf079

Tags： Clin Kidney J：PTPRS、IGFBP6和FCN2等蛋白首次在晚期慢性肾脏病老年人中被证实与肾功能恶化相关