胚胎型肿瘤伴多层菊形团（Embryonal Tumor with Multilayered Rosettes, ETMR）是一种预后极差的儿童脑肿瘤，其特征是染色体19微RNA簇（C19MC）的异常激活。尽管ETMR在儿童中较为罕见，但其侵袭性强、复发率高，且患者生存率低，中位生存期仅为14个月，5年总生存率约为20%。ETMR的组织学特征表现为原始肿瘤区域形成多层菊形团，周围是富含神经丝的分化区域。这种肿瘤的细胞异质性和分子机制尚未完全明确，尤其是C19MC激活对肿瘤细胞行为的影响及其在肿瘤进展中的作用仍不清楚。因此，深入研究ETMR的细胞层次结构和分子机制对于开发新的治疗方法至关重要。

近日，国际权威期刊Nature Cancer上在线发表了题为“Cellular hierarchies of embryonal tumors with multilayered rosettes are shaped by oncogenic microRNAs and receptor–ligand interactions”的最新研究成果，该研究通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）和多重空间成像技术，分析了11例ETMR患者的肿瘤样本。研究揭示了ETMR中存在一种空间上分化的细胞层次结构，涵盖了高度增殖的神经干细胞样细胞和更分化的类神经细胞。C19MC主要在干细胞样细胞中表达，并调控一个涉及干细胞特性和谱系承诺的转录网络。通过全基因组分析miRNA-mRNA结合，研究进一步揭示了C19MC在ETMR中的作用机制。此外，通过分析恶性细胞类型之间的受体-配体相互作用，研究发现成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和Notch信号通路是ETMR中的关键致癌途径，并在临床前模型和一名ETMR患者中成功靶向这些通路。本研究为ETMR的病理生物学提供了基础见解，并为开发更有效的靶向治疗提供了有力依据。

研究者对11例ETMR患者的样本进行了单细胞转录组测序，发现ETMR中存在明显的细胞异质性，主要分为两大类恶性细胞群体：一类是具有高度增殖能力的神经干细胞样细胞，另一类是更分化的类神经细胞。这种细胞层次结构与正常大脑发育过程中的细胞分化相似，表明ETMR可能起源于早期大脑发育中的多能神经细胞。通过免疫荧光染色，研究者进一步验证了这些细胞群体的空间分布，发现干细胞样细胞主要集中在肿瘤的菊形团区域，而类神经细胞则分布在富含神经丝的区域。

C19MC是ETMR的一个标志性特征，其激活状态与肿瘤的发生和发展密切相关。研究者通过全基因组分析miRNA-mRNA结合，发现C19MC主要在干细胞样细胞中表达，并调控多个与干细胞特性和谱系承诺相关的转录因子。这些转录因子包括SOX2、SOX3、NEUROD1等，它们在正常大脑发育中起关键作用。此外，研究还发现C19MC通过靶向多个转录因子（如SOX4、SOX11、HES1等）来抑制细胞分化，从而维持干细胞样细胞的增殖能力。

研究者进一步分析了ETMR中恶性细胞类型之间的受体-配体相互作用，发现FGFR和Notch信号通路在ETMR中发挥重要作用。具体而言，干细胞样细胞高表达FGFR和Notch受体，而更分化的细胞则高表达相应的配体（如FGF5、FGF9、DLL1、DLL3、DLL4）。这种细胞间的相互作用可能促进了肿瘤的生长和维持。通过药物筛选实验，研究者发现FGFR和Notch信号通路的抑制剂在ETMR细胞中表现出显著的抗肿瘤活性，其中一些药物在临床前模型中显示出低纳摩尔级别的抑制效果。

基于上述发现，研究者在一名ETMR患者中尝试了FGFR抑制剂Erdafitinib的治疗。该患者在多种化疗方案失败后，接受了Erdafitinib治疗，并在治疗后2个月内显示出部分缓解。尽管最终患者因疾病进展而去世，但这一结果仍为ETMR的治疗提供了新的希望。此外，研究者还对这名患者的肿瘤样本进行了纵向分析，发现随着疾病进展，肿瘤中干细胞样细胞的比例增加，而类神经细胞的比例减少，这可能解释了为什么传统的化疗方案难以有效控制肿瘤。

综上所述，本研究通过单细胞转录组测序和多重空间成像技术，揭示了ETMR的细胞层次结构和分子机制。研究发现C19MC在干细胞样细胞中高表达，并通过调控关键转录因子来维持细胞的增殖能力。此外，FGFR和Notch信号通路在ETMR中发挥重要作用，其抑制剂在临床前模型和患者中显示出显著的抗肿瘤活性。这些发现不仅为ETMR的病理生物学提供了新的见解，还为开发更有效的靶向治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索这些信号通路在ETMR中的具体作用机制，并开发针对这些通路的特异性抑制剂，以改善ETMR患者的预后。

图 ETMR肿瘤的scRNA-seq和多重成像

原始出处：

Cellular hierarchies of embryonal tumors with multilayered rosettes are shaped by oncogenic microRNAs and receptor-ligand interactions. Nat Cancer. 2025 May 26. doi: 10.1038/s43018-025-00964-9. Epub ahead of print. PMID: 40419763.

Tags： Nat Cancer | 儿童脑肿瘤ETMR的细胞层次结构和致癌机制