小肠腺癌（SBAs）是一种罕见且侵袭性强的癌症。约五分之一的SBA患者存在易感因素；其中还包括遗传性肿瘤综合征，如林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jeghers综合征。尽管近期已有关于体细胞和胚系BRCA2突变在SBA中存在的报道，但BRCA2相关遗传性肿瘤综合征患者的SBA肿瘤组织中BRCA2失活的直接证据仍非常有限。本文报道了 1 例 51 岁女性病例，该患者有乳腺癌病史，后发展为十二指肠空肠曲腺癌，表现为持续性呕吐。经临床分期后，患者接受了手术切除，标本组织学检查证实为低分化腺癌，浸润脏层腹膜并伴有淋巴结转移（III期，pT4N1）。两年后，该SBA复发，研究人员对配对的肿瘤组织和正常组织进行了二代测序。结果显示，除肿瘤中存在KRAS和TP53突变外，还同时检测到BRCA2体细胞和胚系突变，提示BRCA2双等位基因突变。BRCA2相关遗传性肿瘤综合征可能在SBA的发生中起病因学作用；因此研究人员建议，对于 50 岁以下确诊SBA的患者（尤其是存在个人或家族乳腺癌病史者），应考虑该综合征的可能性。

背 景

小肠腺癌（SBAs）是罕见癌症，但其发病率呈上升趋势，尤其是十二指肠部位。与各阶段结直肠癌相比，SBAs的预后更差，且更常于晚期确诊。SBA的危险因素包括遗传性肿瘤综合征、免疫相关性疾病（如克罗恩病和乳糜泻）以及生活方式因素（如酗酒和吸烟）。总体而言，约 20% 的SBA患者可明确存在易感因素。值得注意的是，近期一项多中心国际研究显示，与晚发性SBA（确诊年龄 ≥50 岁）相比，早发性SBA（EO-SBA，确诊年龄 ＜50 岁）患者中更常发现易感因素。尤其值得关注的是，早发性SBA患者中乳糜泻患者比例更高。

大量证据表明，多种遗传性肿瘤综合征可能与SBA的发病机制相关。林奇综合征患者一生中患SBA的风险为 1%-4%，是普通人群的 25-291 倍。Peutz-Jeghers综合征（PJS）也与SBA的发生相关，一项荟萃分析显示，PJS患者患SBA的相对风险是普通人群的 520 倍。此外，家族性腺瘤性息肉病（FAP）是已知的SBA危险因素（尤其好发于十二指肠和壶腹部）。在FAP患者中，十二指肠或壶腹癌的风险增加超过 100 倍，患病率可达 1%-12%。基于上述证据，2020 年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，所有小肠癌患者均应进行家族史筛查并考虑风险评估。一项最新研究分析了壶腹周围癌患者胚系癌症易感变异的患病率，结果显示：在 69 例十二指肠癌患者中，9 例存在致病性胚系变异，其中 3 例为BRCA2基因的致病性/可能致病性胚系变异。此外，研究还发现了BRCA1、ATM、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2基因的胚系突变，提示对非胰腺壶腹周围癌患者（包括十二指肠腺癌患者）扩展易感基因检测的重要性。

本文报道了 1 例独特的SBA病例——1 名十二指肠空肠曲早发性腺癌女性患者的肿瘤中同时存在多个BRCA2体细胞和胚系突变，提示BRCA2双等位基因突变可能在SBA发生中起致病作用。此外，本文还对BRCA2突变相关病例进行了文献回顾。

病 例

患者女，51 岁，既往有子宫平滑肌瘤及早期乳腺癌病史（2018 年 8 月确诊，时年 45 岁）。经影像学分期排除远处转移后，患者接受了右侧全乳切除术及腋窝淋巴结清扫术。组织学检查显示为乳腺浸润性癌（非特殊类型），根据WHO乳腺癌分类，肿瘤分级 3 级，分期pT3N2 R0。肿瘤存在广泛淋巴管血管侵犯；约 95% 的肿瘤细胞表达雌激素受体和孕激素受体，HER2表达阴性（评分 0）。Ki-67指数为 28%。由于无提示癌症易感综合征的家族史，根据现行意大利指南，未进行胚系检测。2018 年 10 月，患者开始辅助化疗（多柔比星联合环磷酰胺 4 个周期），随后每周紫杉醇治疗 12 次。2019 年 4 月，因患者处于绝经前状态，开始接受依西美坦联合促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物的内分泌治疗。2020 年 3 月（时年 47 岁），患者因体重减轻和持续性呕吐入院。食管胃十二指肠镜检查显示十二指肠第四段梗阻，十二指肠活检提示腺癌。胸腹计算机断层扫描（CT）确认十二指肠空肠曲狭窄，无远处转移证据。2020 年 4 月，患者接受十二指肠空肠段手术切除，手术标本组织学检查显示为低分化（G3）小肠腺癌（SBA），伴局灶黏液区（图1、图2）。术后病理分期为pT4pN1，R0。虽未检测到神经周围侵犯，但淋巴管血管侵犯及高分级肿瘤出芽（≥10 个出芽）明显。免疫组织化学染色显示：肿瘤细胞广泛表达肠上皮标记细胞角蛋白（CK）20（90%）和CDX2（80%），局灶表达CK7；此外，约半数癌细胞表达转录因子SATB2（图1、图2）。PAX8、GATA3及雌激素受体均为阴性。通过免疫组化检测错配修复（MMR）蛋白，结果提示pMMR。肿瘤细胞无HER2膜表达（根据胃癌标准评分为 0），PD-L1免疫组化分析显示肿瘤阳性比例评分（TPS）<1%，综合阳性评分（CPS）<1。2020 年 7 月起，患者接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的辅助治疗（FOLFOX方案，持续 6 个月），但因神经毒性于 2020 年 10 月停用奥沙利铂。截至 2022 年 4 月，随访CT扫描均未发现异常；2022 年 4 月，发现右侧卵巢实性肿块（50×40 mm），影像学特征提示转移瘤。经阴道超声确认右侧卵巢肿块（36×26×27 mm），彩色多普勒未探及血流信号。肿瘤标志物检测阴性（CEA=2.9 ng/mL，CA19.9=11.8 U/mL，CA125=4.89 U/mL）。2022 年 5 月，患者接受全腹子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。组织学及免疫组化检查证实为小肠腺癌卵巢转移：肿瘤细胞表达CK20、CDX2、CK7及SATB2，PAX8和WT1阴性。2022 年 7 月，患者开始一线卡培他滨化疗。2023 年 1 月，增强CT显示腹膜前中线旁 13 mm强化结节；2023 年 2 月18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT扫描显示多发强化灶。经多学科团队讨论，结合临床及影像学表现诊断为腹膜癌病，未行腹膜活检。

▲图1 低倍镜结果

▲图2 高倍镜结果

作为早发性小肠腺癌（EO-SBA）观察性研究项目的一部分，2023 年 2 月，研究人员通过靶向下一代测序（NGS）对原发性SBA进行基因特征分析。研究人员采用基于扩增子的多基因panel，利用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）原发性SBA标本提取的DNA和RNA进行基因检测。未检测到拷贝数变异、基因融合或MSI状态。NGS分析发现两个非沉默、非内含子变异：①KRAS（NM_033360.4）：c.35G>T；p.(G12V)，为错义变异（变异等位丰度 28.25%），发生于该基因外显子2，位于蛋白催化G结构域的P环区；②TP53（NM_000546.5）：c.772G>T；p.(E258*)，为无义变异（变异丰度 60.91%），发生于该基因7号外显子，可导致多种C端截短蛋白形式的产生。鉴于患者个人癌症病史及SBA确诊时的年轻年龄，研究人员决定进一步评估BRCA基因，因此采用基于扩增子的多基因panel进行靶向NGS检测（使用FFPE肿瘤组织标本提取的DNA）。NGS分析发现以下变异：①BRCA2（NM_000059.3）：c.4119_4120delinsAT；p.(M1373_K1374delinsI*)，为框内替换变异（导致终止密码子）（变异丰度 27.66%）；②BRCA2（NM_000059.3）：c.5645C>A；p.(S1882*)，为无义变异（变异丰度 52.14%）；③BRCA2（NM_000059.3）：c.5918del；p.(N1973Ifs*31)，为移码缺失变异（变异丰度 14.22%）。上述三个变异均发生于该基因11号外显子。此外，研究人员还检测了小肠非肿瘤组织以明确所识别BRCA2变异的体细胞/胚系性质。仅BRCA2（NM_000059.3）：c.5645C>A；p.(S1882*)无义变异在两种组织中均被检测到（非肿瘤组织变异丰度 48.93%，肿瘤组织 52.14%），提示其胚系性质。此外，研究人员为患者提供了临床实验室胚系检测（外周血白细胞）并确认了该BRCA2胚系突变。研究人员还对乳腺癌组织进行了NGS分析，发现与SBA及小肠非肿瘤组织相同的BRCA2（NM_000059.3）：c.5645C>A；p.(S1882*)无义变异。此外，在乳腺癌组织中还检测到PIK3CA（NM_006218.4）：c.3140A>G；p.(H1047R)错义突变（变异丰度 74.55%），位于该基因21号外显子。2023 年 3 月，患者开始接受FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗（共 12 周期）。后续影像学评估显示部分缓解，乙状结肠区残留轻微强化灶。2023 年 11 月，CT扫描显示腹膜病灶进展。2023 年 12 月，患者启动卡培他滨/奥沙利铂联合贝伐珠单抗方案治疗，达到完全缓解。2024 年 6 月，患者存活，自原发性SBA手术切除后已 50 个月无病生存，目前继续接受临床-影像学随访。患者生活质量良好，日常生活能力独立。患者临床病程总结于表1。

▲表1 疾病和治疗时间线

研究人员还进行了文献综述，旨在识别其他具有详细临床病理特征描述的BRCA2突变SBA病例，最终筛选出 4 例。这些病例的特征总结于表2。其中 1 例的BRCA2突变为体细胞突变，另外 3 例的BRCA2突变被报道为胚系突变。这些患者的确诊中位年龄为 60 岁，低于SBA总体患者的中位年龄（66 岁）。十二指肠似乎是BRCA2突变SBA最常累及的小肠部位。然而，由于可能存在选择偏倚，这一部位倾向性尚需进一步验证。其中 1 例同时存在TP53突变。更重要的是，在 4 例BRCA2胚系突变病例中，2 例记录有个人和/或家族乳腺癌病史。

▲表2 BRCA2突变的非壶腹部小肠腺癌

讨 论

由于罕见性，小肠腺癌（SBAs）的分子生物学特征仍知之甚少。在Schrock等人开展的一项开创性研究中，SBA展现出了与结直肠癌和胃癌不同的基因组特征。尽管TP53、KRAS、APC、SMAD4和PIK3CA是结直肠癌和SBA中最常突变的基因，但相较于结直肠癌，SBA中TP53和APC突变的频率更低。此外，与结直肠癌和胃癌相比，SBA中错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性（MSI）的比例更高。

在一项针对微卫星稳定型（MSS）SBA体细胞突变谱的芬兰队列研究中，Hanninen等发现了BRCA2、ACVR1B、SMARCA4等新型候选驱动基因。具体而言，在检测的 91 例样本中，5%（5/91）存在BRCA2体细胞突变。一项较新的中国基因组学研究也证实，SBA患者中BRCA2体细胞突变的比例相似（约 4%）。近期，Ando等人对胰腺及非胰腺壶腹周围癌患者的胚系易感变异进行了分析。在 395 例非胰腺壶腹周围癌中，他们评估了 69 例十二指肠癌，发现其中 13% 存在致病性胚系变异。具体而言，3 例（4%）十二指肠癌患者携带具有临床意义的BRCA2胚系变异。值得注意的是，Casadei-Gardini等人分析了 24 例意大利SBA患者，发现 29.4% 的病例存在BRCA2突变，但未进一步明确这些BRCA2突变的胚系/体细胞性质。此外，他们将SBA患者分为三个不同亚群：亚群1（占 29.2% 患者）被定义为“免疫亚型”，与MSI状态、高肿瘤突变负荷（TMB）及乳糜泻显著相关；亚群2（占 16.7% 患者）称为“DNA损伤修复（DDR）样亚型”，所有病例均存在BRCA2突变及其他参与同源DNA配对和链交换的基因变异，可能从聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗中获益；亚群3（占 54.1% 患者）称为“结肠样亚型”，以TP53、KRAS、PIK3CA和APC基因变异为特征。

BRCA2定位于13q13.1染色体，与BRCA1类似，编码一种肿瘤抑制基因，通过调控DNA双链断裂的同源重组修复，防止细胞周期阻滞、凋亡和/或基因组不稳定。这两个基因的胚系失活突变可导致BRCA相关癌症易感综合征，表现为乳腺癌、输卵管卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、原发性腹膜癌风险显著升高，此外黑色素瘤等其他癌症风险也轻度增加。BRCA2相关癌症易感综合征患者的SBA风险尚不清楚。有趣的是，在“经典”BRCA1/2相关癌症（如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌）中，BRCA1/2变异更常见为胚系变异（57.4%）和双等位基因变异（89.9%）；而在包括小肠癌在内的其他癌症类型中，这一比例分别为 37.2% 和 43.6%。BRCA1/BRCA2双等位基因改变会导致其功能丧失，进而引发同源重组缺陷（HRD），后者可通过PARPi及其他DNA损伤剂靶向治疗。

据研究人员所知，本文首次报道了 1 例携带 3 个BRCA2变异（其中 1 个为胚系变异）的SBA病例。此外，通过文献综述，研究人员筛选出 4 例具有详细遗传及临床病理特征的BRCA2突变SBA患者：其中 3 例携带BRCA2胚系突变，1 例携带BRCA2体细胞突变。值得注意的是，在包括本例在内的 5 例BRCA2突变SBA患者中，3 例存在个人或家族乳腺癌病史。表2中报道的 5 例病例中，2 例同时存在TP53突变。

本例肿瘤的免疫表型（CK20+、CDX2+、CK7±、PAX8−、GATA3−）支持卵巢转移灶的肠道起源。有趣的是，相当比例的肿瘤细胞表达转录因子SATB2。尽管SATB2被视为下消化道标志物，但已有研究报道其在约 20% 的SBA中表达。如病例报告所述，研究人员通过检测非肿瘤组织并发现与肿瘤组织相同的BRCA2无义变异（p.S1882*），确认了该BRCA2无义变异为胚系来源。另外两个变异（分别为框内替换和移码缺失）则为体细胞变异。如其他研究者所述，由于本例存在多个BRCA2突变（共 3 个），研究人员将其归类为双等位基因改变。然而，本研究的局限性在于未评估本例BRCA2基因的纯合性状态。本例证实了BRCA缺陷型SBA对含铂药物的敏感性。未来需进一步研究以明确BRCA2突变在SBA中的预测价值，以及PARPi在BRCA突变SBA患者中的潜在获益。此外，在癌症确诊时对BRCA2变异进行体细胞筛查可能影响患者的临床管理（包括考虑降低风险的手术和/或PARPi治疗）。

本文报道了 1 例早发性小肠腺癌（EO-SBA）患者，其肿瘤同时存在体细胞和胚系BRCA2变异，表明BRCA2相关遗传性癌症综合征在SBA发生中可能起作用。这一病因学关联可能对患者及其亲属的筛查策略和治疗方法产生重要临床影响。本例提示，应对早发性SBA患者，以及有个人或家族乳腺癌或其他BRCA相关癌症病史的患者，提供遗传咨询，并进行BRCA胚系检测和/或癌症易感基因变异的体细胞筛查。

参考文献：

Antoci F, Colella T, Biletta E, Travaglino E, De Lisi G, Quaquarini E, Arpa G, Pisacane AM, Paris MK, Corallo S, Di Sabatino A, Leone F, Vanoli A. BRCA2-Related Hereditary Cancer Syndrome-Associated Small Bowel Adenocarcinoma With Multiple BRCA2 Mutations: A Case Report and Review of the Literature. Cancer Rep (Hoboken). 2025 Apr;8(4):e70200. doi: 10.1002/cnr2.70200. PMID: 40205657; PMCID: PMC11981949.

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