【摘要】

目的  探讨来曲唑（LE）联合拮抗剂促排卵方案在子宫内膜异位症（EMS）不孕患者IVF/ICSI-ET中的临床应用价值。

方法  回顾性分析2022年1—12月于我院就诊、因EMS行IVF/ICSI-ET助孕患者的临床资料，共206个周期。根据控制性促排卵（COH）方案不同分为拮抗剂组（65个周期）、LE＋拮抗剂组（57个周期）及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）组（84个周期），比较3组患者的基线资料、COH相关指标及妊娠结局。

结果  3组患者间年龄、基础窦卵泡数（AFC）、体质量指数（BMI）、基础性激素水平等基线资料比较均无显著性差异（P均＞0.05）。LE+拮抗剂组及拮抗剂组的促性腺激素(Gn)用量、Gn天数、HCG日E2水平均显著低于GnRH-a组（P＜0.05），HCG日LH水平显著高于GnRH-a组（P＜0.05），LE+拮抗剂组拮抗剂使用时间显著低于拮抗剂组（P＜0.05）。3组间获卵数、MⅡ卵数、可利用胚胎数、优质胚胎数、移植胚胎数、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率及鲜胚移植率比较均无显著性差异（P均＞0.05）。3组间鲜胚移植周期胚胎种植率、临床妊娠率、早期流产率、持续妊娠率、早产率及活产率比较均无显著性差异（P均＞0.05）。

结论  LE联合拮抗剂方案可以作为EMS不孕症患者COH方案的选择之一，其可以显著缩短拮抗剂使用时间，一定程度降低了患者的时间及经济成本，还可以获得与其他方案相当的临床妊娠结局。

子宫内膜异位症（EMS）是育龄期妇女的多发病、常见病，高达50%的EMS患者伴有不孕，25%~50%的不孕症是由EMS导致的。体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）是治疗EMS不孕症的主要手段之一，常用的控制性促排卵（COH）方案是促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）方案，不仅可以抑制卵泡过早黄素化及异位病灶的活性，在一定程度上改善盆腔局部毒性环境，还可以获得较多的卵子及较高的临床妊娠率，但也有增加卵巢反应不良、治疗费用高或卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险。第三代芳香化酶抑制剂来曲唑(LE)是一种常用的促排卵药物，可减少异位内膜及卵巢雌二醇（E2）的合成与分泌，对EMS不孕症患者的治疗具有一定的临床效果。已有相关文献报道，LE联合GnRH拮抗剂方案可改善卵巢储备功能减退或多囊卵巢综合征（PCOS）不孕症患者行IVF/ICSI-ET的临床结局，但LE在EMS不孕症患者COH方案中应用的研究报道较少，本研究观察LE联合GnRH拮抗剂方案对EMS不孕症患者行IVF/ICSI-ET妊娠结局的影响，旨在为临床治疗提供更多参考。

资料与方法

一、研究对象及分组  

回顾性分析2022年1—12月于我院妇产科生殖中心就诊、因EMS行IVF/ICSI-ET助孕患者的临床资料，共206个周期。

纳入标准：（1）年龄20～38岁；（2）体质量指数（BMI）18.0～24.9 kg/m2；（3）所有患者均经腹腔镜或开腹手术及病理学检查确诊EMS，并符合美国生殖医学协会（ASRM）分期I~Ⅱ期的轻度EMS患者；（4）基础性激素水平在正常范围内，无其他内分泌疾病；（5）所有患者均为首次接受IVF/ICSI-ET助孕治疗。

排除标准：（1）夫妻双方任意一方染色体异常；（2）输卵管积水；（3）近3个月内使用过免疫抑制剂类药物；（4）既往2次及以上不良孕产史；（5）既往HCG日或移植日子宫内膜厚度≤8 mm。

本研究经我院生殖伦理委员会批准（伦理号：2022-KY-61），患者及其家属在既往治疗前均知情同意并签署知情同意书。

根据COH方案不同分为拮抗剂组（采用GnRH拮抗剂方案，65个周期）、LE＋拮抗剂组（采用LE联合GnRH拮抗剂方案，57个周期）及GnRH-a组（采用GnRH-a方案，84个周期）。

二、方法

1.拮抗剂方案：在月经周期第2～3天，根据患者年龄、基础性激素水平、双侧卵巢基础窦卵泡数(AFC)及抗苗勒管激素(AMH)水平选用重组促卵泡素β注射液（普丽康；默沙东，美国）或重组人促卵泡激素注射液（果纳芬；默克雪兰诺，瑞士）150～225 U皮下注射，1次/d，行超声检查监测卵泡大小，并抽血检测血清FSH、LH、E2及孕酮(P)水平。当主导卵泡直径达到12~14 mm时或LH水平增高至大于基础水平2倍时加用醋酸加尼瑞克注射液（欧加利，德国）0.25 mg/d直至扳机日。当B超提示直径≥18 mm卵泡数/直径≥14 mm卵泡数超过60%，或每个直径≥14 mm卵泡的平均E2水平为732～1 098 pmol/L时，于当晚皮下注射重组人绒促性素（艾泽；默克雪兰诺，瑞士）250 μg和醋酸曲普瑞林注射液（达必佳；辉凌，德国）0.2 mg。

2. LE联合拮抗剂方案：自促性腺激素(Gn)启动日起口服LE（江苏恒瑞）2.5 mg/次，1次/d，用至拮抗剂前1日，余治疗同拮抗剂方案。

3. GnRH-a方案：月经周期第2/3天B超检测双侧窦卵泡数目及大小，卵泡大小比较均匀（3~5 mm左右时）给予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（贝依；上海丽珠制药）3.75 mg，21 d后返院检查是否达降调节标准，28 d后再次返院复查，根据性激素水平及双侧AFC决定是否启动Gn，选用重组促卵泡素β注射液或重组人促卵泡激素注射液150～225 U皮下注射，1次/d。严格超声检查监测卵泡直径，并测定血清性激素水平。当B超示(直径≥18 mm卵泡数)/(直径≥14 mm卵泡数)超过60%，或每个直径≥14 mm卵泡的平均E2水平为732～1 098 pmol/L时，于当晚皮下注射重组人绒促性素250 μg。

4. 胚胎移植、黄体支持及妊娠判断：扳机后34～36 h行取卵术。取卵3 d后，子宫内膜厚度≥8 mm，HCG日P水平<4.76 nmol/L，且无OHSS风险，则行胚胎移植。从取卵日起，每日口服地屈孕酮（达芙通；雅培，荷兰）20 mg/次，2次/d。移植日起添加黄体酮软胶囊（安琪坦；法杏，法国）0.2 g/d，阴道给药，移植后14 d检测血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平确定是否妊娠，移植后4周超声探及子宫内妊娠囊则诊断为临床妊娠。持续妊娠定义为妊娠持续到20周或以后。早产定义为妊娠满28周但不足37周分娩。活产定义为孕周≥28周，且至少1个活产婴儿分娩。

5.观察指标：主要观察指标为临床妊娠率及活产率，次要观察指标包括：COH过程相关指标、实验室指标及临床结局相关指标等。3组患者的基线资料包括年龄、AFC、BMI、不孕年限、AMH、CA125及基础性激素水平等；COH过程中相关指标包括Gn天数、Gn用量、HCG日E2、LH、P水平及子宫内膜厚度；实验室相关指标包括获卵数、MⅡ卵数、可利用胚胎数、优质胚胎数、移植胚胎数、OHSS发生率及鲜胚移植率；妊娠结局相关指标包括种植率、临床妊娠率、流产率、持续妊娠率、早产率及活产率。胚胎种植率=着床胚胎数/胚胎移植数×100％；临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期总数×100％；早期流产率=孕12周前流产周期数/临床妊娠周期数×100％；持续妊娠率=临床妊娠超过20周的周期数/移植周期数×100％；早产率=早产周期数/临床妊娠周期数×100％；活产率=活产周期数/移植周期总数×100％。

三、统计学方法  

采用SPSS 24.0软件对研究数据进行统计分析。定量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验对其进行正态性检验，符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；不符合正态分布的定量资料采用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Nemenyi检验；定性资料采用例数（百分比）[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验。所有检验均以P<0.05为差异有统计学意义。

结  果

一、3组患者的基线资料比较  

3组患者间年龄、AFC、BMI、不孕年限、CA125、AMH及基础FSH(bFSH)、bLH、bE2、bP水平比较均无显著性差异（P均＞0.05）（表1）。

（表1）

二、3组患者COH过程中相关指标比较  

3组患者的Gn用量、Gn天数、HCG日E2水平及LH水平比较均有显著性差异（P均＜0.05）。两两比较发现，与GnRH-a组比较，拮抗剂组及LE+拮抗剂组的Gn用量、Gn天数及HCG日E2水平均显著降低，HCG日LH水平显著升高（P均＜0.05）；LE+拮抗剂组的拮抗剂使用时间显著低于拮抗剂组（P＜0.05）。3组间比较HCG日P水平及子宫内膜厚度均无显著性差异（P＞0.05）（表2）。

（表2）

三、3组实验室相关指标比较  

3组患者间获卵数、MⅡ卵数、可利用胚胎数、优质胚胎数、移植胚胎数、OHSS发生率及鲜胚移植率比较均无显著性差异（P均＞0.05）（表3）。

（表3）

四、3组鲜胚移植周期妊娠结局比较  

3组患者间鲜胚移植周期种植率、临床妊娠率、早期流产率、持续妊娠率、早产率及活产率比较均无显著性差异（P均＞0.05）（表4）。

（表4）

讨  论

GnRH-a可以通过调节细胞因子、抑制局部炎症反应，降低免疫细胞的生物毒性，上调子宫内膜整合素、胞饮突及同源框基因10（HOXA10）的表达等改善胚胎着床率，近年来其广泛应用于EMS及腺肌症等疾病导致的不孕症患者COH方案中，且在EMS不孕症患者鲜胚移植周期中表现出良好的胚胎种植率及临床妊娠率。但也有一部分学者持反对意见，一项前瞻性研究认为，超长方案并不能改善EMS不孕症患者的种植率和临床妊娠率。另有研究表明行IVF/ICSI-ET的EMS不孕症可以获得与输卵管因素不孕患者相当的妊娠率和活产率。因此，对于EMS不孕症患者是否只有GnRH-a方案能获得较满意的妊娠结局值得进一步探讨。

本研究结果显示，3组间获卵数、MⅡ卵数、可利用胚胎数及优质胚胎数等比较差异并无统计学意义，提示应用LE并未降低胚胎质量，且3组间胚胎种植率、临床妊娠率及活产率等比较差异亦无统计学意义，LE联合拮抗剂方案使用获得了与GnRH-a方案相当的临床结局，这与既往研究结果类似。陆湘等研究发现，在EMS不孕症患者冻融胚胎移植（FET）周期中应用LE行内膜准备方案可获得与GnRH-a+激素替代内膜准备方案相当的胚胎种植率和临床妊娠率，且LE方案的药物费用更低。另有学者回顾性比较了LE联合GnRH-a方案与单独应用GnRH-a方案应用于未经手术或超声证实的EMS不孕症患者的妊娠率，发现联合用药方案组可以获得显著升高的临床妊娠率和活产率（P＜0.001）。

本研究结果显示，LE联合拮抗剂方案HCG日E2水平显著低于GnRH-a方案，与单纯拮抗剂方案相比，HCG日E2水平也有下降的趋势，但LE联合拮抗剂方案和单纯拮抗剂方案间并未有统计学差异；3组间HCG日子宫内膜厚度无显著性差异，3组间活产率比较亦无显著性差异，与Gallos等的研究结果一致。EMS是雌激素依赖性疾病，高水平E2促使异位内膜生长。有研究表明，GnRH-a可抑制卵巢分泌E2，但无法抑制异位病灶的E2活性，高水平的E2可诱导前列腺素E2（PGE2）的水平上调，从而进一步加重炎症反应。GnRH-a方案促排卵中超生理水平的E2可能对子宫内膜、受精、胚胎发育和种植带来不良影响，而LE联合拮抗剂方案使体内激素水平更接近生理状态，同时LE抑制异位内膜的生长和增殖并未影响子宫内膜厚度及容受性。有研究表明，LE可抑制EMS患者体内CA125、白介素-6(IL-6)、IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、中性粒细胞活化肽78(ENA-78)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)等炎性因子的分泌；LE与拮抗剂联合应用避免了着床期高E2水平，增加子宫内膜整合素ανβ3及HOXA10的表达，进而改善子宫内膜容受性，增加胚胎滋养细胞的粘附力，提高临床妊娠率。

LE作为第三代芳香化酶抑制剂，可通过中枢及外周机制发挥作用，月经早期应用LE可直接抑制卵巢及卵巢外组织（异位病灶、肾上腺等）分泌E2，抑制E2对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈机制，促进垂体FSH的分泌；另一方面，LE可以阻断雄激素向E2的转化途径，卵巢内雄激素短暂积聚，通过上调FSH受体基因表达增强卵泡敏感性，雄激素可刺激卵巢内胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其他内分泌、旁分泌因子的分泌，与FSH协同作用促进卵泡发育和排卵。LE联合拮抗剂方案正是利用了LE刺激内源性Gn分泌、增加卵巢对Gn敏感性的特性，联合小剂量外源性Gn进行COH。本研究结果显示，EMS不孕症患者通过使用LE联合拮抗剂方案促排卵，Gn用量及Gn天数显著低于GnRH-a方案，且拮抗剂使用时间显著低于拮抗剂方案（P均＜0.05），与吴小华等研究结果相一致。提示拮抗剂方案联合使用LE可以降低患者的医疗费用，减轻患者的经济负担，同时又不会降低患者的临床妊娠率。由此可见，联合应用LE的拮抗剂方案对于EMS不孕症患者可能是一种不错的选择。

综上所述，联合应用LE的拮抗剂方案可以作为EMS不孕症患者COH方案的选择之一，其可以降低患者的经济及时间成本以缓解患者的焦虑情绪，还可以获得与其他方案相当的临床妊娠率。在临床实践中，可以综合评估患者的基础病情及经济条件等选择个体化的促排卵方案。但本研究为单中心回顾性分析，样本量有限，研究结果可能存在一定偏倚，后期仍需要更大样本量的多中心前瞻性研究来加以探讨。

文章来源：王冬雪，包莉莉，魏蕊霞,等.来曲唑联合拮抗剂方案在子宫内膜异位症不孕患者中的应用[J].生殖医学杂志，2025,34(4):444-449.

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