类风湿关节炎（RA）在女性中的发病高峰与绝经期雌激素水平下降的时间窗重叠，提示雌激素可能在RA的病理生理中发挥作用。然而，雌激素对RA发展的具体作用时机（如无症状风险期或症状出现后）及对不同RA亚型（如抗环瓜氨酸肽抗体[ACPA]阳性/阴性）的影响尚不明确。临床可疑关节痛（CSA）作为RA的高风险阶段，其患者群体中雌激素暴露的动态变化可能为RA的早期预防提供关键线索。本研究旨在探讨：（1）绝经后状态是否与CSA患者进展为炎症性关节炎（IA）及RA的风险相关；（2）绝经后女性终身雌激素暴露时长（通过生殖年限、排卵年限及早发性绝经衡量）是否影响ACPA亚型RA的发病风险。

研究纳入荷兰莱顿（Cohort 1）和鹿特丹（Cohort 2）两个独立CSA队列的433例女性患者（Cohort 1：270例，Cohort 2：163例），均因小关节新发（<1年）疼痛由风湿科医生评估为CSA（可能进展为RA）。所有患者基线时无临床关节炎，且未接受改善病情抗风湿药（DMARDs）或激素治疗。研究通过问卷收集绝经状态（是否绝经、末次月经时间）、生殖年限（绝经年龄-初潮年龄）、排卵年限（生殖年限-妊娠总月数×0.75）及早发性绝经（≤45岁绝经）等信息，并随访2年或直至IA发生（定义为风湿科医生评估的≥1个肿胀关节）。IA进展为RA的标准为符合2010年或1987年RA分类标准。采用Cox比例风险模型分析绝经状态（绝经前vs绝经后）及终身雌激素暴露指标（生殖年限、排卵年限、早发性绝经）与IA/RA风险的关系，并按ACPA状态分层（ACPA阳性/阴性）。敏感性分析校正年龄及男性患者数据以排除混杂。

研究结果​​

基线特征：Cohort 1中79%为女性，平均年龄44岁；Cohort 2中76%为女性，平均年龄44岁。两个队列中，26%-28%的女性已绝经，绝经后女性年龄更大（57岁vs 38岁，P<0.05），且ACPA阳性率更高（29%vs 10%，P<0.05）。

绝经状态与IA/RA风险：与绝经前女性相比，绝经后女性IA风险显著升高（Cohort 1：HR 2.8，95%CI 1.2–6.4；Cohort 2：HR 2.6，95%CI 1.01–6.4；合并队列：HR 2.7，95%CI 1.5–5.0）。进一步按ACPA亚型分析，仅ACPA阴性IA风险显著增加（HR 2.9，95%CI 1.1–8.0），而ACPA阳性IA风险无差异（HR 0.8，95%CI 0.4–1.9）。RA风险与IA一致（ACPA阴性RA：HR 3.4，95%CI 0.5–24.2；ACPA阳性RA：HR 0.9，95%CI 0.4–2.1）。

终身雌激素暴露与IA风险：绝经后女性的生殖年限每增加1年，IA风险降低12%（HR 0.88，95%CI 0.78–0.99）；排卵年限每增加1年，IA风险同样降低12%（HR 0.88，95%CI 0.78–0.99）。早发性绝经（≤45岁）显著增加IA风险（HR 6.03，95%CI 1.34–27.10）。敏感性分析显示，年龄与IA风险无独立关联，男性CSA患者年龄亦非风险因素，支持绝经状态本身（而非年龄）是关键驱动因素。

亚组验证：Kaplan-Meier曲线显示，绝经后女性IA累积发生率显著高于绝经前（P<0.05）；ACPA阴性亚组中，绝经后女性的风险优势更突出（HR 2.9）。

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绝经后女性与绝经前女性关节炎发生情况的km曲线

本研究首次在CSA这一RA高风险阶段证实，绝经后状态与ACPA阴性IA/RA风险显著相关，而ACCA阳性RA风险不受影响。此外，绝经后女性终身雌激素暴露时长（通过生殖年限、排卵年限衡量）越短，IA风险越高；早发性绝经进一步放大这一风险。这些发现提示，绝经后雌激素水平下降可能在ACPA阴性RA的病理启动中起关键作用，为RA早期干预（如针对绝经后女性的激素替代或抗炎策略）提供了新的理论依据。未来需扩大样本量并探索雌激素代谢产物的具体作用机制，以优化RA高危人群的管理。

原始出处：

Heutz JW, Boeren AMP, Claassen S, van Mulligen E, de Jong PHP, van der Helm-van Mil AHM. Shorter reproductive time span and early menopause increase the risk of ACPA-negative inflammatory arthritis in postmenopausal women with clinically suspect arthralgia. Rheumatology (Oxford). 2025 Jun 1;64(6):3451-3457. doi: 10.1093/rheumatology/keaf083. PMID: 39951288; PMCID: PMC12107064.

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