在辅助生殖技术（ART）中，子宫内膜容受性对胚胎的着床和生长至关重要。在胚胎移植失败的群体中，子宫内膜容受性不良者占比可达2/3以上。作为子宫内膜容受性的影像学指标，子宫内膜厚度一定程度上也影响了胚胎移植后的妊娠结局。

薄型子宫内膜（TE）是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的厚度阈值，临床上推荐当子宫内膜厚度＜7mm时，被称为薄型子宫内膜。其常见病因包括：患者雌激素水平低、先天子宫畸形、既往宫腔操作史、子宫内膜感染、长期服用避孕药等。

目前临床上对于薄型子宫内膜治疗的方法有很多，包括雌激素疗法、低剂量阿司匹林、维生素E、枸橼酸西地那非、己酮可可碱、宫腔灌注粒细胞集落刺激因子及干细胞疗法等。本文将重点探讨宫腔灌注在薄型子宫内膜治疗中的应用。

一、宫腔灌注的介绍

宫腔灌注是在无菌条件下，用移植管将药物注入宫腔内，使药物局部高浓度地作用于子宫内膜，以减少药物在外周血循环中的损耗。宫腔操作这一过程还可以刺激子宫内膜发生非感染性炎症反应，与药物协同作用，调节免疫微环境，增加内膜血供，促进子宫内膜的增殖和分化，是目前改善薄型子宫内膜较为主流的治疗方案。

二、粒细胞集落刺激因子

（G-CSF）宫腔灌注治疗

目前，G-CSF是宫腔灌注治疗中研究最多、临床使用率最高的药物，其疗效已得到广泛认可。

G-CSF最初用于促进造血干细胞的增殖和分化。近年来，其在薄性子宫内膜治疗中的应用逐渐受到关注。研究证实宫腔灌注重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）可影响子宫内膜血管重塑、改善子宫内膜血流和厚度。

宫腔灌注rhG-CSF适应人群：经过个体化的综合病因筛查与分析，对于常规雌激素、阿司匹林和中药治疗无效的薄型子宫内膜患者，可以尝试宫腔灌注rhG-CSF改善子宫内膜容受性。

不同助孕、移植方式患者宫腔灌注rhG-CSF的临床应用建议：

• 拟行新鲜周期胚胎移植患者可于hCG日行宫腔灌注rhG-CSF 300μg。

• 拟行冻融胚胎移植且采用激素替代治疗准备内膜患者，可于月经第8天、11天、13天宫腔灌注rhG-CSF，每次300μg。

• 拟自然受孕的薄型子宫内膜患者，可于围排卵期（排卵前2天、前1天、排卵当天）连续3天行rhG-CSF宫腔灌注治疗，连续治疗2个月经周期；或月经干净后2～3天开始宫腔灌注rhG-CSF，每次300μg，隔2～3天灌注1次，共3～4次。

宫腔灌注rhG-CSF用药前检查、用药监测：

宫腔灌注rhG-CSF前需排除生殖道感染及妊娠，进行阴道分泌物和血常规等检查。在助孕期间行阴道彩色多普勒动态监测子宫内膜厚度、形态和卵泡发育情况。

皮下注射rhG-CSF前需查血常规，白细胞不高于正常值上限方可注射；注射后建议院内留观30min无异常再行离院。

宫腔灌注rhG-CSF的操作方法：

1、用2mL注射器抽吸300μg药液，连接一次性人工授精管，通过宫颈管进入宫腔注入药液，灌注后保持头低臀高位10～15分钟。灌注后48h及96h分别监测内膜厚度、形态分型和子宫内膜血流动力学指标的变化，若内膜持续＜7mm，再次行宫腔灌注。

2、月经干净后2-5天开始宫腔灌注，3～4天1次，每次200-300μg，排卵前灌注3～4次。

三、富血小板血浆（PRP）宫腔灌注治疗

富血小板血浆是通过对自体全血进行离心处理得到的富含血小板的血浆成分，含有高浓度的血小板（通常为全血的3倍以上）、一定量的白细胞和纤维蛋白。血小板激活后可诱导α颗粒脱颗粒释放出血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等多种细胞因子，参与诱导血管生成、子宫内膜细胞增殖和分化、调节宫腔局部免疫反应等，在薄型子宫内膜的治疗中发挥着协同作用。

PRP灌注方法：

月经干净2-3d进行第一次PRP宫腔灌注，3～5天1次，每周期3～5次。

治疗期间通过超声监测子宫内膜厚度、内膜形态及内膜血流动力学指标，如内膜＞7mm进行内膜转化，择期冻融胚胎移植（FET）；如子宫内膜厚度未达标，间隔2～3d可再次灌注。

当月行胚胎移植者，最迟灌注日人工周期准备内膜者不晚于孕酮转化日；自然周期内膜准备者不晚于促黄体激素（LH）峰日。

PRP宫腔灌注每次剂量一般在3～10mL。

难治型薄型子宫内膜患者可采取PRP注射治疗。在月经干净3-7 d或宫腔粘连分离术后，应用取卵针或穿刺针在宫腔内对子宫内膜下层进行PRP多点注射，注射深度约1 cm，注射剂量约0.5-1 mL。如未达到治疗效果，间隔2-3 d进行。

四、人绒毛膜促性腺激素

（HCG）宫腔灌注治疗

HCG是胚胎植入过程中重要的信号分子，可由子宫内膜上皮细胞产生并经受体直接作用于内膜，调控重要的生长因子如胰岛素样生长因子（IGF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白血病抑制因子（LIF）、血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属肽酶9（MMP-9）等。

在胚胎着床过程中，HCG可影响母胎界面巨噬细胞的表达和Th1/Th2的平衡，还可通过Fas/Fas配体介导的凋亡通路参与母胎界面局部免疫耐受的发生发展。

Craciunas等在回顾性研究中发现，在移植卵裂期胚胎前，宫腔灌注HCG≥500IU与不灌注组相比活产率增高（P<0.00001），而HCG低于500IU对薄型子宫内膜患者无意义。2019年有研究发现，只有在胚胎移植前5～12min宫腔灌注HCG才能改善妊娠结局，这提示宫腔灌注HCG的剂量和给药时机能影响治疗结果。

选择合适的薄型子宫内膜人群可提高宫腔灌注HCG的效果、提高妊娠率、减少不良反应的发生。宫内灌注HCG使用方便、安全性高、具有成本效益，是促进移植成功的一个新的趋势。

五、干细胞疗法

干细胞疗法是21世纪的热点研究领域，已有许多种类的干细胞被证实与子宫内膜更新再生相关，可被应用于子宫内膜损伤修复，如骨髓源性干细胞（BMDSCs）、脐带间充质干细胞（hUCMSCs）、经血干细胞（menSCs）。脂肪间充质干细胞（ADSCs）、人胚胎干细胞（hESCs）等。

干细胞具有自我复制和多向分化的潜能，是ART领域研究薄型子宫内膜和Asherman综合征（AS）等疾病的热点。其中间充质干细胞（MSCs）是目前研究深入、获取相对方便、伦理争议较少的成体干细胞类型。

干细胞的移植方式：宫腔注入、静脉注射、复合支架植入。

干细胞宫腔注入：一种是在一定条件下将干细胞直接注入宫腔，操作简便，风险较低；另外一种是将干细胞在体外诱导分化成为子宫内膜细胞然后再植入宫腔，这种方法不仅能使整个过程相对可控，而且相对提高了种植的成功率。

干细胞静脉注射：将干细胞按照一定浓度直接注入静脉，研究显示注入大鼠体内的干细胞主要分布在受损的子宫内膜中，由此可以证明静脉注射是一种有效的移植方法。为保证最大的治疗效果，往往需要大量的细胞数量。但数量较多的干细胞进入静脉有引起静脉栓塞的可能。

干细胞对薄型子宫内膜的再生和修复起到关键作用，为难治性薄型子宫内膜提供了一种新的潜在治疗方法和思路。然而，干细胞治疗薄型子宫内膜也面临不少难题。

首先，干细胞治疗薄型子宫内膜的研究仍处于探索阶段，干细胞的有效性、稳定性、安全性及作用机制亟须进一步研究证实；其次，干细胞治疗薄型子宫内膜需要寻找细胞性状稳定且对患者造成创伤较小的干细胞载体，并兼顾降低干细胞载体获取的难度以及减轻提供者痛苦等问题。

虽然目前研究面临困难，但干细胞强大的修复和再生能力却有望在不久的将来成为较药物治疗和手术治疗更加有效的治疗新途径。

六、宫腔灌注生长激素（GH）治疗

生长激素是由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种蛋白质激素，参与细胞生长代谢，促进骨质和蛋白质合成，增加脂肪分解。生长激素可以改善卵巢反应性、提高卵母细胞质量和胚胎质量、促进子宫内膜生长、改善子宫内膜容受性等，最终提高胚胎着床率和临床妊娠率。生长激素及其受体在子宫内膜中表达并发挥作用，宫腔灌注或皮下注射生长激素可以改善薄型子宫内膜厚度及妊娠结局。

研究显示，宫腔内灌注生长激素可促进大鼠薄型内膜的再生和修复，且宫腔灌注生长激素的治疗效果优于皮下注射。一项小样本临床研究纳入31例薄型子宫内膜患者，发现经过宫腔灌注生长激素治疗后患者ET较治疗前显著增加，且65%的患者EM≥7mm，生化妊娠率为45%、临床妊娠率为35%，临床妊娠患者胚胎移植当日EMT高于非妊娠患者。

生长激素宫腔灌注的剂量和疗程目前并没有完全统一的标准，通常会根据患者的具体情况，如年龄、卵巢功能、子宫内膜情况等进行个体化调整。

对于卵巢功能较好、子宫内膜只是轻度异常的患者，可能会采用相对较低的剂量，如2-4 IU；而对于年龄较大、卵巢功能减退明显、子宫内膜薄且经过多种治疗效果不佳的患者，可能会使用相对较高的剂量，如6-8 IU。

对于单纯因子宫内膜问题需要进行宫腔灌注生长激素的患者，可能会连续进行几个月经周期的灌注。一般从月经干净后3-5天开始，每周灌注1～2次，每个月经周期灌注3～4次，连续进行3-6个月经周期。

综上所述，宫腔灌注技术的临床应用为薄型子宫内膜患者提供了新的治疗希望。然而，该领域仍存在优化空间，未来需通过深入研究进一步挖掘其治疗潜力，以造福更多患者。

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