儿童耐多药/利福平耐药结核（MDR/RR-TB）是全球结核防控的重点挑战，2023年新发病例中儿童占比达12%，但因痰菌检出率低，诊断和治疗面临特殊困难。氯法齐明作为世界卫生组织（WHO）推荐的MDR/RR-TB治疗药物，其对儿童的药代动力学特征及安全性数据有限。现有成人研究显示，氯法齐明暴露与QT间期延长相关，但儿童（尤其低龄群体）的药代动力学差异（如体重、代谢）可能导致暴露过高或不足，影响疗效与安全。本研究旨在评估50mg氯法齐明软胶囊在儿童MDR/RR-TB治疗中的药代动力学特征、安全性及剂量合理性，为优化儿童用药方案提供依据。

本研究为开放标签、单臂、1/2期临床试验，于2020年9月至2022年4月在南非开普敦开展，纳入0-17岁、未接受过氯法齐明治疗或仅短期使用过100mg胶囊的MDR/RR-TB儿童（HIV合并感染无限制）。受试者按体重分为两队列：队列1（5-14kg）和队列2（≥15kg），均接受基于WHO推荐的50mg氯法齐明软胶囊（每日1次或每2日1次）。研究分为基线稀疏采样（100mg胶囊切换前）、半密集采样（第2周和第16周，包括给药前及给药后1、2、4、8、24小时血样）及治疗后稀疏采样（完成治疗后3-7天、14-28天）。药代动力学分析采用非线性混合效应模型，评估群体药代动力学参数及协变量（体重、年龄、HIV状态等）影响；安全性监测包括心电图（QTcF校正）、实验室检查及不良事件分级（DAIDS标准）。通过模型模拟提出基于目标暴露（成人MDR/RR-TB的wAUC 60.87mg·h/L）的剂量调整方案。

共纳入20例可评估儿童（中位年龄6.0岁，IQR 1.6-14.4），队列1（5-14kg）10例，队列2（≥15kg）10例。中位wAUC为162.94mg·h/L（IQR 130.06-263.95），显著高于成人MDR/RR-TB目标（60.87mg·h/L）及原方案的成人麻风目标（111.79mg·h/L）。队列1中位wAUC为176mg·h/L（IQR 128-236），队列2为145mg·h/L（IQR 90.4-363）。药代动力学模型显示，氯法齐明符合二室分布，清除率（CL/F）与体重0.75次方相关，分布容积（V/F）与体重1次方相关；年龄、HIV状态及性别对药代动力学无显著影响。安全性方面，20例受试者共报告212例不良事件，其中9例为3级及以上（仅1例可能与氯法齐明相关）。严重不良事件1例（14岁HIV阴性女童，ALT升高至3级，暂停治疗后恢复）。QTcF延长为主要安全性风险：队列2中5例出现QTcF>460ms（基线中位431ms vs 队列1的368ms），QTcF与氯法齐明浓度呈线性关系（每增加1μg/L浓度，QTcF延长0.02ms）。模型模拟显示，当前50mg给药方案（队列1每日1次或每2日1次，队列2每日1次）导致暴露过高，建议调整剂量（如队列1每2日1次50mg，队列2每日1次50mg）以接近成人MDR/RR-TB目标暴露（60.87mg·h/L）。

利福平/耐多药结核病儿童中至少可能与氯法齐明相关的不良事件发生频率

本研究首次系统评估了50mg氯法齐明软胶囊在儿童MDR/RR-TB中的药代动力学与安全性，发现儿童暴露显著高于成人和原方案目标，且存在QT间期延长风险。研究提出基于体重的剂量调整策略，为优化儿童用药方案、平衡疗效与安全性提供了关键数据。未来需进一步扩大样本验证调整后方案的长期有效性与安全性，并探索儿童友好型分散片剂型的应用。

原始出处：

Hughes JA, Solans BP, Garcia-Prats AJ, Draper HR, Schaaf HS, Nielsen JC, Nortier E, Courtney I, Palmer M, van der Laan L, Savic RM, Hesseling AC. Pharmacokinetics and Safety of Clofazimine in Children With Rifampicin-Resistant Tuberculosis. J Infect Dis. 2025 Jun 2;231(5):e873-e881. doi: 10.1093/infdis/jiaf057. PMID: 39932891; PMCID: PMC12128054.

Tags： J Infect Dis：50mg氯法齐明软胶囊在儿童MDR/RR-TB中暴露更高，存在QT延长风险