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韩雅玲教授：从国际抗栓指南变迁看中国贡献 | 2025-NCC

来源 2025-06-18 12:16:00 医疗资讯

2025年6月13日，北部战区总医院韩雅玲教授在2025东北心血管病大会主旨论坛以“从国际抗栓指南变迁看中国贡献”为题进行了报告。韩雅玲教授梳理了欧美指南抗血小板治疗和抗凝治疗策略变迁中的中国证据，并对参与改写国际指南研究的中国同道表示感谢，也期待中国研究为国际抗栓指南提供更多证据！

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冠心病个体化抗栓策略变迁

优化双联抗血小板治疗

血栓形成是动脉粥样硬化发生发展的重要环节，抗栓治疗是冠心病治疗的基石之一。

在易损斑块基础上，内皮下基质蛋白暴露于血液中，血小板黏附在血管病变上，并迅速形成血栓，导致血管闭塞和心肌缺血。

血栓素A2、二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶等增强黏附血小板之间的相互作用，促进循环血小板的进一步募集和激活。

血管损伤暴露内皮下组织因子，与凝血因子Ⅶa形成复合物，最终形成凝血酶原复合物，激活凝血级联反应，产生富含纤维蛋白的凝块。

抗血小板药和抗凝药通过抑制参与这一系列病理反应的关键因子和受体而发挥作用。

DAPT方案获益与风险并存

双联抗血小板治疗（DAPT）是指在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y₁₂受体抑制剂，能够带来系列获益：① 降低支架相关缺血事件风险（如支架血栓形成或靶血管血运重建）；② 减少心血管缺血事件复发及其不良后果发生风险（如心肌梗死和心血管死亡）；③ 预防全身其他器官动脉粥样硬化相关的缺血事件（如脑动脉、外周动脉和颈动脉）。

但抗栓药物的获益随时间推移而变化。在PCI术后的前几个月内能够降低缺血风险；但随着时间推移，在缺血风险稳定的情况下，出血风险可能会逐渐增高。

DAPT方案降阶的3种思路

新时代需要重新思考抗栓治疗减少出血风险，抗血小板的降阶方案是常用策略之一。2023年，美国ARC《冠状动脉疾病患者抗血小板治疗调整策路的专家共识》提出：为减少出血风险，抗血小板治疗可通过改变抗血小板药物的类型（换药降阶）、减少剂量（降剂量降阶）或使用数量（停用一种药物，又称缩短DAPT时长方案）来实现。

自2018年起，韩雅玲教授先后在《中华医学杂志（英文版）》（Chin Med J (Engl)）和《中华心血管病杂志》发表述评，对抗血小板降阶治疗提出中国学者的思考和见解。

欧美指南抗血小板治疗策略变迁中的中国证据

聚焦抗血小板的降阶方案

中国医生探索：

从稳定冠心病患者缩短DAPT入手

2015年，以韩雅玲教授为主要研究者（PI）的I-LOVE-IT 2研究比较了涂层可降解DES术后6个月DAPT治疗（n=930）和12个月DAPT治疗（n=930）的不良心脑血管事件的净复合终点（NACCE）发生率和靶病变血运重建失败率（TLF），结果显示后6个月DAPT治疗在主要终点方面不劣于12个月DAPT。研究成果2016年发表于《循环：心血管介入》（Circ Cardiovasc Interv）杂志。

瑞士Stephan Windecker教授在Circ Cardiovasc Interv杂志发表同期述评《DAPT研究20年中新一代DES时代的新视角》，高度认可I-LOVE-IT 2研究，“I-LOVE-IT 2研究以目前最大样本、最大量的数据，比较了应用同一种金属生物可降解涂层DES患者之间不同DAPT时程的疗效”。

I-LOVE-IT 2研究前指南推荐

2013年《欧洲心脏病学会（ESC）稳定冠心病管理指南》对支架术后DAPT疗程的推荐内容包括：

1. 二代药物洗脱支架（DES）术后推荐6~12个月DAPT（Ⅰ，B）；

2. 高缺血风险（如支架内血栓、DAPT期间再发ACS、心梗后或弥漫病变患者）且低出血风险患者，可考虑延长DAPT至1年以上（Ⅱb，B）；

3. 对于有高出血风险或外科手术无法推迟或同时进行抗凝治疗的患者，可考虑DES后1~3个月的DAPT（Ⅱb，C）。

I-LOVE-IT 2研究后指南推荐

2017年欧洲DAPT指南对于支架术后DAPT疗程的推荐内容包括：对于植入冠脉支架的稳定性冠心病患者，无论支架类型，推荐支架术后采用阿司匹林联合氯吡格雷持续6个月的DAPT策略（Ⅰ，A）。该推荐引用了I-LOVE-IT 2研究成果。

2024年《ESC慢性冠脉综合征（CCS）管理指南》对于支架术后DAPT疗程的推荐内容包括：对于无口服抗凝适应证的CCS患者，推荐支架术后采用阿司匹林联合氯吡格雷持续6个月的DAPT策略（Ⅰ，A）。该推荐引用了I-LOVE-IT 2研究成果。

中国医生探索：

早期P2Y₁₂抑制剂单药治疗

TWILIGHT研究是在高危PCI术后患者中比较替格瑞洛单药和替格瑞洛联合阿司匹林的安全性和有效性研究。在年龄≥18岁，置入至少1个DES的高危PCI术后患者中，替格瑞洛 90 mg BID联合阿司匹林81~100 mg QD治疗3个月后，一组延续原方案再治疗12个月，另一组使用替格瑞洛 90 mg BID联合安慰剂治疗12个月。主要复合终点事件为3~15个月期间，临床相关性（BARC 2、3或5级）出血；关键次要终点事件为3~15个月期间，全因死亡非致死性心肌梗死/卒中的复合事件。该研究结果显示，替格瑞洛单药组出血事件显著降低，次要终点方面达到非劣效性；即证实替格瑞洛早期降阶单药治疗可以减少PCI术后出血风险且不增加血栓风险。TWILIGHT研究成果2019年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。

韩雅玲教授作为中国区PI，带领27家中心参与该全球性研究，且中国区亚组研究结果与人群一致，中国区亚组研究2022年发表于Circ Cardiovasc Interv杂志。

TWILIGHT研究后指南推荐

P2Y₁₂抑制剂单药治疗策略首次写入2020年欧洲ACS管理指南。

2020年欧洲ACS管理指南对于支架术后DAPT疗程的推荐内容包括：对于支架植入应用DAPT的患者，应在3~6月后平衡缺血及出血风险基础上，考虑停用阿司匹林（Ⅱa，A）。该推荐即引用了TWILIGHT研究成果。

ULTIMATE-DAPT研究是由南京市第一医院陈绍良教授牵头的多国、多中心、双盲、安慰剂对照、2×2随机研究。在PCI术后进行替格瑞洛联合阿司匹林治疗1个月后即进行随机分组，一组延续原方案，另一组使用替格瑞洛联合安慰剂治疗。主要疗效终点（BARC 2，3，5型出血）在替格瑞洛单药组显著减少，主要安全性终点（MACCE）方面两组无显著差异。ACS患者药物洗脱支架置入后DAPT治疗1个月后单用替格瑞洛11个月的治疗方案，相较标准的12个月双抗方案，可降低出血风险，同时不增加缺血事件风险。该研究结果2024年发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志。

ULTIMATE-DAPT研究后指南推荐

2025美国ACS指南提升P2Y₁₂抑制剂单药治疗策略推荐等级。

2025美国ACS管理指南对于支架术后DAPT疗程的推荐内容包括：对于耐受替格瑞洛DAPT的ACS患者，PCI后≥1个月过渡到替格瑞洛单药治疗策略有助于降低出血风险（Ⅰ，A）。该推荐即引用了TWILIGHT-ACS研究和ULTIMATE-DAPT研究成果。

中国医生探索：

抗栓治疗对于胃肠道损伤

OPT-PEACE研究由韩雅玲教授和李兆申教授共同发起的，探索冠心病患者长期抗栓治疗对于胃肠道损伤影响的研究。在DAPT治疗6个月后，随机分配接受阿司匹林联合氯吡格雷、阿司匹林联合安慰剂和氯吡格雷联合安慰剂治疗。结果显示，与DAPT相比，单药抗血小板治疗在12个月内对胃肠黏膜的损伤更少，阿司匹林和氯吡格雷单药治疗效果相似。在接受至少一次消化内镜检查的患者中，胃肠道溃疡发生率为37.4%；在所有AMCE排除溃疡的患者中，1年内新发溃疡发生率为18.3%。该研究结果提示长期抗栓治疗管理过程中应加强对胃肠道损伤的检测和处理。该研究成果2022年发表于《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）。

OPT-PEACE研究后指南推荐

2024年欧洲CCS指南对抗栓期间肠道损伤保护的推荐内容包括：考虑到个体患者的胃肠道出血风险，应用单一抗栓药物(抗血小板或抗凝)时，考虑使用质子系抑制剂（Ⅱa，A）。该推荐即引用了OPT-PEACE研究成果。

欧美指南抗凝治疗策略变迁中的中国证据

从BRIGHT研究到BRIGHT-4研究

中国医生探索：

比伐芦定优化抗凝策略创新

在BRIGHT研究开始前，3项国际知名大规模临床研究（HORIZONS-AMI研究、EuroMax研究、HEAT-PPCI）结果均显示，术中应用比伐芦定患者术后血栓发生率高于肝素组。面临指南中比伐芦定推荐等级的接连降低，韩雅玲教授团队开始思考从比伐芦定使用方法进行入手研究。

BRIGHT研究是一项多中心、随机、开放标签、活性对照研究。急诊PCI患者随机接受比伐芦定、肝素单药或肝素+替罗非班治疗，比伐芦定组所有患者应在PCI后持续高剂量比伐芦定滴注至少0.5 h（实际应用为中位数3 h）。结果显示，比伐芦定术后高剂量延长注射3~4 h在保留抗血栓效果的同时，显著降低30天净不良临床事件（NACE），且不增加支架血栓。研究者在国际首次提出急诊PCI“抗栓空窗期”的概念，采用术后足量延长注射的方法覆盖抗栓空窗期。BRIGHT研究于2015年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。

鉴于BRIGHT研究以及随后发布的MATRIX和VALIDATE研究在心肌梗死类型、比伐芦定延长注射时间/剂量以及比伐芦定和肝素混用等问题上仍存在较大异质性，为了进一步回答经桡动脉介入时代+减少了GPI使用，比伐芦定降低出血的获益是否减少以及PCI术后延长注射高剂量比伐芦定，是否可减少急性/亚急性支架血栓风险等问题，BRIGHT-4研究在设计之初就抱着能解决以往相关研究的异质性问题，以达到”一锤定音“的期待。

BRIGHT-4研究结果显示，首次急诊经桡动脉行PCI的STEMI患者，术中使用比伐芦定抗凝，辅以术后2~4 h高剂量持续使用，与单用肝素相比，可使30天主要终点事件的相对风险降低31%，其中全因死亡率降低25%，大出血率降低79%；支架血栓风险降低67%。

BRIGHT-4研究结果在2022年AHA大会late-breaking Science专场公布，同步见刊Lancet。AHA2022期间，BRIGHT-4研究获得了诸多国际学者认可。把比伐芦定“拉下神坛”的英国利物浦心胸医院HEAT PPCI研究PI Rod Stables教授说，“我喜欢这项研究。我在这项研究中找不到任何值得批评的地方，我相信结果是可信的，在生物学上也是合理的。”法国巴黎Bichat医院EUROMAX研究PI Philippe Gabriel Steg教授表示，“这项研究清晰明了，结果毫不含糊。数据已做到尽可能的好。我认为这是一场胜利，非常明确的胜利。”

2023年4月16日，中国医学科学院在中国医学发展大会上发布了《中国21世纪重要医学成就》和《中国2022年度重要医学进展》，BRIGHT-4研究成功入选。