白癜风是一种自身免疫性疾病，其特征是皮肤色素脱失。自身反应性CD8⁺ T细胞可杀死白癜风患者的黑素细胞，但其免疫发病机制仍不清楚，也缺乏理想的药物靶点。

2025年6月16日，上海交通大学王宏林、Zheng Xingdong、杭州市第三人民医院许爱娥共同通讯在Immunity在线发表题为“Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8⁺ T cell responses in vitiligo”的研究论文，该研究表明，伤害感受器衍生的CGRP增强白癜风患者真皮I型传统树突状细胞功能，驱动自身反应性CD8⁺ T细胞应答。

该研究通过对白癜风病变皮肤的单细胞和空间转录组分析，发现传统的1型树突细胞(cDC1s)引发CD8⁺ T细胞，并高度表达神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)受体。在白癜风小鼠模型中，Na_v1.8⁺伤害性感受器的缺失、CGRP受体cDC1特异性切除或CGRP受体拮抗剂(rimegepant)治疗消除了CD8⁺ T细胞自身反应性并防止了皮肤色素脱失。相反，CGRP治疗恢复了伤害感受器切除小鼠的白癜风发展。在一项初步研究中，外用本品缓解了白癜风患者的皮肤色素脱失。综上所述，该结果揭示了伤害感受器衍生的CGRP促进cDC1-CD8⁺T细胞的相互作用，并强调了CGRP受体拮抗剂是治疗白癜风的一种潜在的治疗策略。

白癜风是一种常见的自身免疫性皮肤病，影响世界人口的0.5%至2%。1它的特征是皮肤上出现白色斑块，并归因于自身反应性CD8⁺ T细胞攻击的黑素细胞。在白癜风中，CD8⁺ T细胞产生的干扰素(IFN)-γ诱导局部角质细胞和成纤维细胞通过IFN-γ受体-Janus激酶(JAK)途径分泌C-X-C基序趋化因子配体(CXCL) 9和CXCL10，导致额外的CXCR3⁺ CD8⁺ T细胞募集。其通过破坏病理性IFN-γ-趋化因子轴来阻碍CD8⁺ T募集，最近已成为非节段性白癜风患者的首个批准治疗方案。然而，ruxolitinib乳膏的临床缓解率约为30%，并伴有不良事件(痤疮、鼻咽炎和瘙痒)。因此，白癜风的治疗仍具有挑战性，需要发明新的白癜风治疗方法。 鉴于自身反应性CD8⁺ T细胞在白癜风免疫病理学中的中心作用，阐明控制这些CD8⁺ T细胞反应的上游调节因子可能提供新的治疗选择。

传统的1型树突状细胞(cDC1s)通过人类CLEC9A/CD141(BDCA-3)/XCR1和小鼠XCR1/CD24/CD103/CD207的细胞表面表达进行鉴定，在抗肿瘤免疫过程中有效地交叉呈递抗原以引发细胞毒性CD8⁺ T细胞。黑色素瘤患者过度呈递黑色素细胞/黑色素瘤共享抗原(MSA)特异性CD8⁺ T细胞浸润，这种细胞浸润由肿瘤浸润性cDC1s促进，并且他们发展为自发性或免疫疗法诱导的白癜风。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）与Fms相关酪氨酸激酶3配体（Flt-3L）和Tolllike受体3（TLR3）激动剂联合使用可以提高疗效，这增加了黑色素瘤中cDC1的数量和功能。由于白癜风的发展和抗黑色素瘤反应都依赖于MSA特异性CD8⁺T细胞，因此 cDC1-CD8⁺T 相互作用也可能存在并在受白癜风影响的皮肤中发挥关键作用。然而，对 cDC1s 的功能和相关免疫机制在白癜风中的了解是有限的。

机理模式图（图源自Immunity）

伤害感受器的细胞体位于背根神经节（DRG），是专门的外周感觉神经元，通过检测伤害刺激物来介导疼痛和瘙痒。在过去的十年中，几项研究报告称，以钠通道Na_v1.8和瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的表达为特征的皮肤神经支配伤害感受器可以与免疫细胞相互作用，通过释放神经肽来调节皮肤炎症、感染、过敏反应和伤口修复，包括降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）和血管活性肠肽（VIP）。例如，伤害感受器衍生的CGRP作用于皮肤CD301b^+DCs产生白细胞介素（IL）23，其促进皮肤γδT细胞产生IL-17，以介导真菌感染和银屑病小鼠模型中的病理和炎症,值得注意的是，之前的试点研究和其他研究表明，阻断皮肤感觉神经元可显著缓解皮肤炎症。

在这项研究中，研究人员发现白癜风期间CGRP⁺神经纤维增加，并与真皮cDC1s相互作用，cDC1s共表达CGRP受体(降钙素样受体[CALCRL]和受体活性修饰蛋白1 [RAMP1])，并优先与白癜风皮损中的IFNG⁺ CD8⁺ T细胞共定位。进一步发现伤害感受器缺陷减轻了小鼠自身反应性CD8⁺ T细胞反应和皮肤色素脱失。相反，CGRP治疗恢复了伤害感受器切除小鼠的白癜风发展。真皮cDC1s有效地将抗原交叉呈递至原始黑素细胞特异性CD8⁺ T细胞，并且这一过程由伤害感受器通过CGRP-钙调蛋白轴促进。重要的是，阻断致病性CGRP信号的CGRP受体拮抗剂(rimegepant)治疗不仅有效地抑制了白癜风小鼠模型中的自身免疫反应，而且在白癜风个体中显示出有希望的疗效而没有显著的副作用。这些发现强调了伤害感受器和cDC1-CD8⁺ T细胞之间的功能串扰，这为治疗白癜风的潜在药物靶点带来了光明。

参考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00239-0

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