在慢性淋巴细胞白血病 （CLL）患者体内，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）参与癌细胞“生长信号”——B细胞受体（BCR）信号，促进恶性B细胞增殖，而抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（BCL2）的过度表达则让这些恶性B细胞不会发生凋亡，相当于癌细胞的“生存保护”。因此，同时采用BTK抑制剂和BCL2抑制剂可以从两个不同方向抑制癌细胞。

国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）日前发表的一项3期临床试验显示，通过微小残留病（MRD）结果动态指导治疗方案，BTK抑制剂伊布替尼联合BCL2抑制剂维奈托克的双靶向方案治疗CLL具有亮眼优势：CLL患者的5年无进展生存率高达93.9%，显著优于BTK抑制剂单药（79.0%）和传统化疗方案（58.1%），该组合还能让66.2%患者在2年内实现MRD转阴。

截图来源：The New England journal of medicine

这项名为“FLAIR”的研究是一项3期、多中心、开放标签试验，在英国99个中心招募了既往未接受过治疗的CLL患者，共786例患者接受随机分组，分别接受伊布替尼联合维奈克拉治疗（260人）、伊布替尼单药治疗（263人）或FCR化疗（氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗，263人）。

治疗基于MRD指导，即患者治疗总时间为“从开始治疗到首次外周血中MRD不可检测到的时间”的两倍。

微小残留病（MRD）是导致疾病复发的根源，其不仅与生存期密切相关，也能准确反映治疗后的肿瘤负荷、有效地评估缓解深度。

当患者体内残留CLL细胞低于万分之一个白细胞时，则为MRD不可检测到。

患者体内MRD阴性可能存在两种情况，一是确实已经不存在CLL细胞，二是由于检测敏感性限制导致无法检测到微量CLL细胞。

此前的中期分析已显示双靶向联合治疗优于FCR化疗，此次分析重点关注双靶向联合方案是否优于单药靶向治疗。

研究结果令人振奋。双靶向联合治疗组66.2%的患者在2年内实现骨髓MRD转阴，而单药靶向治疗组无一例达到该标准，FCR化疗组该比例为48.3%。

经过62.2个月中位随访，双靶向联合治疗组仅6.9%的患者出现疾病进展或死亡，单药靶向治疗组这一比例为22.4%，FCR化疗组为2.6%，双靶向联合治疗组的疾病进展或死亡风险分别比单药靶向治疗组和FCR化疗组降低71%（HR 0.29；95% CI，0.17～0.49；P<0.001）和87%（HR 0.13；95% CI，0.08～0.21；P<0.001）。

5年无进展生存率方面，双靶向联合治疗组以93.9%的亮眼数据领先于单药靶向治疗组的79.0%和FCR化疗组的58.1%，死亡风险相比另两组分别显著降低59%（HR 0.41；95% CI，0.20～0.83）和74%（HR 0.26；95% CI，0.13～0.50）。

参考资料

[1] Talha Munir, et al., (2025). Measurable Residual Disease-Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2504341

[2] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版） [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(3) : 182-187. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.03.002.

双靶向联合治疗组未观察到新的安全性信号。

这项研究为CLL治疗提供了有力证据。MRD指导下的双靶向联合治疗不仅大幅延长患者生存期，更带来深度缓解（MRD阴性），这些发现支持根据实时疗效进行个体化治疗。

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