【综述】

嗅觉障碍是许多神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的早期临床症状之一，是疾病进展和认知障碍的潜在标志。阿尔茨海默病患者中，β‑淀粉样蛋白和Tau蛋白（微管相关蛋白）首先沉积于嗅球（olfactory bulb， OB）、内嗅皮质（entorhinal cortex， EC）和前嗅核等嗅觉脑区，故往往先表现为嗅觉障碍，尤其是嗅觉识别能力下降，后出现进行性记忆减退等认知障碍。有研究发现，处于无意识植物状态或微意识状态的患者仍保留嗅觉中枢的激活与感觉加工，且通过嗅探反应还可预测患者意识水平和远期预后。

记忆是大脑对客观事物信息进行编码、巩固、储存和提取的认知过程，可分为外显记忆和内隐记忆，前者与以海马为中心的内侧颞叶结构有关，后者与纹状体、小脑、杏仁核等有关。在合适的麻醉深度下，外显记忆通常因意识消失被抑制，而内隐记忆（即一种无需有意识回忆便可在行为表现时直接输出已储存信息的记忆形式）仍可能部分保留。

与视听感觉相比，人的嗅觉是最容易被忽略的一种感觉，而记忆作为认知最主要的表现形式之一，在神经通路上与嗅觉系统连接紧密，但嗅觉与记忆和认知在麻醉手术下是何种联系和变化尚未清楚。从目前研究看来，一方面，嗅觉可能是研究麻醉下意识和记忆的切入点；另一方面，嗅觉与围手术期整体认知功能具有相关性，提示嗅觉或许可成为围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders， PND）的预测标志和干预途径。

1 嗅觉与记忆的解剖、功能联系

哺乳动物呼吸时，气味分子与散在分布于鼻嗅上皮中表达同种气味受体的嗅觉感觉神经元相互作用并产生电信号，其轴突汇聚收敛至特定的嗅小球，从而在OB中形成具有空间排列的嗅觉图谱。

OB是首个处理嗅觉信息的脑区，僧帽细胞和簇状细胞树突接受嗅觉感觉神经元传入信号，由簇状细胞高频爆发放电介导早期嗅觉信号传入嗅脚区（包括前嗅核和嗅结节）等，僧帽细胞则以迟发低频脉冲放电将信号送至更广泛的嗅觉皮质（如皮质杏仁核和内侧杏仁核）。在先天性嗅觉行为决策的神经环路中，气味信息可通过神经纤毛蛋白‑2/神经引导蛋白3F（neuropilin‑2/semaphorin 3F， Nrp2/Sema3F）信号分子系统沿OB背/腹轴大致分为厌恶性和吸引性两类，随后分别经OB的背侧和后腹侧传至后内侧皮质杏仁核和内侧杏仁核前区。OB还可通过吻侧迁移流接收来自侧脑室室管膜下区（subventricular zone, SVZ）的新生神经干细胞，其不断增殖分化为中间神经元颗粒细胞和球周细胞，继而反馈抑制僧帽细胞的活动，调节嗅觉信息的输出。随后OB延伸出嗅束，间接通过梨状皮质或直接投射至其他初级嗅觉皮质（如杏仁核和EC等）。

梨状皮质是最大的初级嗅觉皮质，其前后两部分别参与气味特征和联想学习的编码。在慢波睡眠期间，梨状皮质中气味诱发的单位活动显著减少，对气味刺激的反应变得迟钝，并通过类似海马中的尖波活动以重放的方式加强对皮质集合内特定气味的编码，并且与清醒时相比，梨状皮质与边缘系统和新皮质之间的功能连接增强，能减少外部干扰进行记忆巩固，进一步提高气味记忆的强度和精确度。

EC是感觉信息进入海马的门户。EC‑海马回路与记忆过程密切相关，内侧和外侧EC通过EC第2层‑海马齿状回‑海马角（cornu ammonis, CA）3‑CA1的间接通路和EC第3层‑CA1的直接通路分别将空间信息和非空间信息（如气味）传至海马。外侧EC神经元甚至可通过选择性神经投射，直接与背侧海马CA1区中钙结合蛋白Calbindin阳性的锥体细胞形成兴奋性突触连接，参与嗅觉联想记忆。气味信息可招募以眶额皮质（高级嗅觉中枢）‑海马腹侧CA1‑基底外侧杏仁核为核心的记忆存储网络，其与信息效价和情绪唤醒有关，激发完整、准确的远程情景记忆。

嗅觉神经环路在感知学习中起到重要作用，参与气味辨识、社交行为偏好、生殖配偶选择等多个感知学习和记忆过程。有研究表明，在早期断奶模型小鼠中，可观察到其OB外网状层中c‑Fos（一种即刻早期基因）表达活性降低，释放生长抑素的γ‑氨基丁酸能中间神经元树突数量减少，对僧帽/簇状细胞的突触抑制反馈减少，可能使OB回路处理嗅觉信息的精细度降低而导致嗅觉学习和记忆缺陷，这提示童年成长时的不良环境可引起嗅觉神经环路功能异常，对其情感、感觉和认知能力产生负面影响。

嗅觉信息可不通过丘脑中继直接快速进入大脑皮质，与边缘系统尤其是与管理情绪记忆的杏仁核及情景记忆的海马联系更为紧密，故能使记忆更加深刻持久。

2 麻醉对嗅觉和记忆的影响

2.1　麻醉对记忆的影响

2.1.1　麻醉药物对记忆的影响

全麻药物可抑制特定脑区神经元活动但不完全消除神经网络连接，可能影响将一个事件转化为持久记忆的各个环节。低剂量麻醉药物（如丙泊酚）对数秒内的工作记忆尚无影响，即受试者仍可有意识地遵从指令，事件相关电位（即反映早期记忆处理的电生理指标）下降，事后缺乏回忆，这说明麻醉可能阻碍了短期记忆转化为长期记忆的过程。药物浓度增加致机体无意识和体动反应，此时记忆的缺乏实际上已是催眠镇静而非遗忘作用的结果，也就是在低于显著镇静浓度时，有些麻醉药物已可抑制记忆形成，产生顺行性遗忘作用。例如丙泊酚和咪达唑仑在记忆编码的30 s内便产生影响，干扰长期记忆形成。接受轻度镇静的志愿者在伴有周期性手指电击疼痛刺激下进行词语记忆，相比于氯胺酮组，咪达唑仑组第2天的回忆能力下降更明显，功能性磁共振成像显示，氯胺酮减少了疼痛处理和记忆编码相关脑区的功能连接，而咪达唑仑更倾向于使其连接增加。然而，有的麻醉药物（如七氟烷）在亚催眠剂量下可双向调节记忆。在足底电击恐惧记忆大鼠模型中，0.11%七氟烷浓度可增加24 h后的记忆提取，而0.3%七氟烷浓度则减少记忆提取。

2.1.2　麻醉下的记忆模型和内隐记忆

有学者认为，Tulving提出的串行并行独立记忆模型可以尝试用来探讨麻醉下记忆的形成。在串行并行独立模型中，编码时信息逐步向感知表征系统（perceptual representation system， PRS）、语义记忆和情景记忆串行传递，随后每个系统并行分别储存记忆，最后独立检索输出。如果全麻时存在记忆功能运行，可能也是较为基础的，如将感觉输入编码至PRS中，之后直接从PRS中识别检索相关记忆，可能并不需要有意识学习更复杂和分布式的大脑处理过程。大鼠在异氟烷麻醉下同时给予声音和后爪电击（听觉‑体表感觉）刺激，1 h后在无电击情况下再次给予同种声音刺激，可引起基底外侧杏仁核活动增加，提示伤害性刺激有可能引起短暂的麻醉镇静水平波动致内隐记忆的形成。目前临床上多在术中听觉词语学习和术后词干补充测试之后采用加工分离程序来评估麻醉手术中是否形成内隐记忆，有研究表明，即使在脑电双频指数41~60的麻醉深度下，内隐记忆可能仍然存在。

因此，在临床麻醉深度下，感觉皮质有可能直接传递信息产生记忆。然而由于相关研究的异质性和方法学的限制，麻醉手术时是否存在这种无意识的内隐记忆启动，目前尚无定论。故如何识别并明确麻醉状态下可能参与无意识学习的特定神经网络和其功能连接特征，以及如何更有效地监测与记忆形成相关的行为变化，仍需进一步深入研究。

2.2　从嗅觉角度分析麻醉对记忆的影响

2.2.1　麻醉下呼吸和嗅觉脑区神经振荡的耦合现象

研究表明，呼吸与记忆的巩固过程有关。正常睡眠时吸气峰周围慢振荡‑纺锤波复合体功率增加，且呼吸与复合体耦合的强度和记忆再激活程度相关；学习气味后再于清醒状态下进行记忆巩固，用鼻呼吸者较用口呼吸者记忆表现更好。这说明呼吸的阶段和形式可通过大脑的节律性振荡影响记忆的巩固过程。在深麻醉下，大鼠OB和梨状皮质中的慢振荡与呼吸强烈相关，而在浅麻醉下，仅OB快振荡表现出与呼吸相关。气管切开的大鼠因鼻气流的消除破坏了呼吸和慢振荡间的耦合，在气流重新输入鼻孔时恢复。由此可见，在保留自主呼吸的麻醉下，嗅觉系统能接收信息传入并产生与呼吸相关的神经振荡，且麻醉深度可改变二者的耦合程度。

2.2.2　麻醉与嗅觉记忆巩固

大鼠在亚催眠剂量的异氟烷麻醉下学习辨别气味，发现其能学会区分两种气味（即可获得和储存气味信息），但24 h后的长期回忆能力受损。在氯胺酮‑甲苯噻嗪麻醉下暴露于实验气味，大鼠梨状皮质和眶额皮质中早期生长应答因子‑1的免疫反应性降低，即麻醉抑制嗅觉信息输入，而c‑Fos免疫反应性增加，即嗅觉皮质仍能在细胞水平上区分新气味和熟悉气味，但清醒后进行再认测试却对气味缺乏回忆，这说明全麻使嗅觉信息处理解体而非完全阻断细胞通信。有研究在不同时点对成年小鼠双侧内侧杏仁核注射利多卡因暂时抑制其电活动，结果显示，在接触小鼠J1（学习阶段）之前注射并不影响其之后通过嗅觉进行社交的社会记忆，在24 h后同时接触小鼠J1和J2（记忆提取阶段）之前注射则会导致其不能再次认出曾接触过的J1，说明利多卡因并不阻止嗅觉信息的成功获取，但干扰内侧杏仁核对社会性嗅觉信息处理。丙泊酚麻醉下的大鼠学习两种气味混合物（A+B），清醒后重新成对学习其中一种气味成分A与混合物，再进行气味测试，发现其仅对成分A而非混合物表现出记忆缺陷，这可能是由于神经元集合对麻醉时初次学习的特定气味有牢固稳定的记忆，即使其中的单种气味在解剖层面上已被编码，但在清醒再学习时，整合过程却仍是新的，故更易巩固和记住首次学习的混合物。

2.2.3　不同麻醉药物对嗅觉学习范式小鼠的影响

不同作用机制的麻醉药物对嗅觉记忆的影响并不相同。食物偏好的社会传递（socially transmitted food preferences， STFP）是一种嗅觉学习范式：一只未经实验的动物（观察者）与一只最近被喂食的同种动物（示范者）进行互动，它会更加偏好示范者所吃的食物，即使从未接触过此类食物。将异氟烷麻醉小鼠（观察者）暴露于STFP的线索气味，可使OB中谷氨酸和γ‑氨基丁酸水平升高，并引发僧帽细胞网络的变化，这说明麻醉后的小鼠可在无意识状态下进行嗅觉学习，仍引起类似于清醒学习时OB编码的可塑性改变。当仅麻醉示范者时，STFP不受影响。而使用不同药物对观察者进行麻醉后，对STFP的影响则不同，氯胺酮阻止了观察者对线索食物的学习偏好，而戊巴比妥钠则使其表现出对线索食物的厌恶。

以上相关动物实验表明，麻醉时气味信息仍可激活嗅觉传入通路，不能完全阻止信息流向嗅觉脑区完成细胞层面的编码，而清醒后缺乏记忆可能是由于麻醉影响了记忆巩固和信息整合等高级处理过程。嗅觉作为接受外来信息传入的感官之一，在麻醉状态下相关脑区仍可能保留部分活动和功能，故需进一步明确其是否可成为研究麻醉下无意识记忆的切入点。同时，不同麻醉药物通过作用于嗅觉系统和高级皮质的具体部位，以及改变脑区间的连接来影响意识和记忆的机制，都值得进一步探究。

3 麻醉手术下嗅觉与认知的联系

在一项探讨嗅觉和术后认知的初步研究中，53例全麻下行非心脏手术的老年患者接受3个月的随访，由于高脱落率和较低的认知障碍发生率，并未发现嗅觉识别能力与围手术期认知功能存在关联。然而，20.4%的老年患者于术后第1天出现嗅觉识别能力下降，并与术前较低的画钟测试评分独立相关。一项研究结果表明，与术后认知功能稳定的老年患者相比，神经认知恢复延迟患者术前的嗅觉阈值和识别能力降低，且此差异于术后1周仍存在。另有研究得出了类似的结论，老年患者接受骨科或腹部手术后白细胞介素（interleukin, IL）‑1β、IL‑6、肿瘤坏死因子‑α水平显著升高，术后嗅觉识别能力与认知功能尤其是短时、延迟记忆和注意力下降程度相关。进一步动物实验显示，PND模型小鼠血液和嗅上皮IL‑6水平增加，嗅觉感觉神经元标记物嗅觉标记蛋白、生长相关蛋白43阳性细胞数和海马中突触后密度蛋白95、突触素均降低，且嗅上皮细胞层厚度减少，嗅觉和认知能力下降。除此以外，术前嗅觉受损还可预测帕金森病患者和心脏手术患者术后谵妄的发生。

以上研究提示，手术可引起全身应激反应释放炎症因子，可能干扰嗅觉传入通路或影响嗅觉和认知相关脑区中的突触连接和细胞兴奋性，产生异常的神经网络振荡，引发术后嗅觉和认知改变。尤其对术前本就存在嗅觉和认知能力下降的患者来说，其脑功能更易受损。因此，尽管目前已有研究关注到围手术期嗅觉和认知的关联，但仍处于初步阶段，还需进一步明确二者的相关性。

4 经嗅觉途径改善记忆和认知的方法

如前所述，嗅觉与记忆和认知之间存在特殊联系，嗅觉检测或许可用来预测术后认知改变，经嗅觉途径治疗（如嗅觉训练、芳香疗法或鼻内递送药物等）可能成为改善围手术期记忆和认知的一种简便、经济的方法，尽管尚未在围手术期得到广泛应用，但可期待其潜在的应用前景。

4.1　嗅觉训练

嗅觉训练是规律、系统地按顺序嗅闻不同气味并持续一段时间，最为经典的是玫瑰、桉树、丁香、柠檬4种气味。嗅觉训练不仅通过增加嗅上皮的电生理反应、促进SVZ的神经发生和增加OB中多巴胺能中间神经元等来改善嗅觉障碍，还能对视觉记忆产生迁移效应，甚至提高远超于感官记忆的高级认知功能。例如在轻度认知障碍和痴呆患者中，嗅觉训练可增加海马、内嗅皮质和内侧颞叶皮质厚度而提升记忆和注意力。术前接受气味富集还能改善PND模型小鼠的记忆和认知功能。

4.2　芳香疗法

芳香疗法是指从植物中提取天然的芳香精华，通过吸入、口服或按摩等方式对人体发挥作用，是一种补充医疗方法。例如迷迭香可以激活多巴胺系统，增强记忆力；依兰和玫瑰通过增加脑中5‑羟色胺水平和降低糖皮质激素浓度，产生抗焦虑作用。每晚房间内给予2 h不同精油的气味扩散，持续6个月后老年人嗅觉回路中的钩束功能和记忆力明显提高；28 d的芳香疗法能改善阿尔茨海默病患者的认知评分。目前芳香疗法的应用主要集中于睡眠障碍、焦虑、疼痛和恶心呕吐等方面。

4.3　鼻内用胰岛素

鼻内递送是经鼻应用药物、生长因子甚至干细胞等，使其绕过血脑屏障而直接进入中枢神经系统的一种非侵入性方法，可用于治疗中枢系统疾病。胰岛素受体不仅存在于肝、肌肉和脂肪等经典靶器官，还存在于中枢神经系统中，尤其在OB和海马的分布最多，主要发挥调节记忆和认知等非代谢作用。有研究表明，经鼻给予胰岛素可通过嗅神经通路直接快速递送至OB等脑区发挥作用，显著逆转侧脑室注射链脲佐菌素引起的大鼠嗅觉记忆和SVZ神经发生下降。另外，胰岛素抵抗可引起术后谵妄，而术前仅经鼻应用5次30 U胰岛素便可明显降低β‑淀粉样蛋白和Tau蛋白水平，降低术后谵妄发生率，且不会引起低血糖等副作用。

5 总结和展望

围手术期嗅觉记忆和认知的改变是非常复杂的研究领域，目前对其认识仍在不断更新。嗅觉是大脑接受外来信息的途径，与记忆和认知间存在独特的神经通路联系，可作为研究麻醉下记忆和意识的切入点。另外，可进一步结合功能性磁共振成像、嗅觉诱发电位和神经心理学测试等主客观方法，探究嗅觉功能是否可以预测围手术期整体认知功能的改变，以及围手术期经嗅觉途径改善记忆和认知的有效性及其相关机制。

国际麻醉学与复苏杂志,2025,46(05):500-505.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20240606‑01264

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