研究亮点

• 血浆磷酸化tau217（p-tau217）在识别阿尔茨海默病（AD）神经病理方面表现优异，适用于典型及非典型AD相关综合征以及前额颞叶痴呆（FTLD）相关综合征。
• AD病理在FTLD相关临床综合征中常见，且伴随认知能力下降及不同的脑萎缩模式，揭示了AD共病理的临床相关性。
• 血浆神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在AD检测中的诊断价值有限，单独及联合加入p-tau217未显著提升识别能力。

近期，JAMA Neurology发表了一项研究，针对349例经临床评估及病理解剖确认的阿尔茨海默病（AD）及非AD神经变性综合征患者，评估了3种血浆生物标志物——磷酸化tau217（p-tau217）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）——在识别AD神经病理中的价值。研究发现，血浆p-tau217可高效检测AD神经病理改变，且在临床谱系广泛，甚至是典型AD以外的FTLD相关综合征中均具良好的识别作用。同时，AD共病理的存在与FTLD相关临床症状加重及不同脑区萎缩有关，提示血浆p-tau217有助于临床判断AD共病理的贡献，并可能指导未来AD靶向治疗的拓展应用。

研究背景

随着近年来旨在减缓或治疗AD的病理学基础的疾病修饰疗法获批，AD生物标志物在临床中的需求和应用大幅增加。当前，血液生物标志物因其无创、便捷等优势，成为检测AD核心病理（淀粉样蛋白斑块和tau神经纤维缠结）的重要手段。

然而，AD生物标志物在典型AD认知障碍（主要为老年期失忆综合征）外的其他神经退行性疾病中的临床应用价值尚未明确。例如，FTLD谱系的临床综合征（如行为变异性前额颞叶痴呆、语变型原发性进行性失语等）传统上与非AD病理相关，但病理解剖研究显示，AD共病理在这些综合征患者中并不罕见，有时甚至是临床症状的重要驱动因素。识别AD共病理对于精准诊断及治疗选择极具意义。

研究方法

本研究为单中心回顾性临床病理队列研究，纳入2008年至2022年间于加州大学旧金山分校阿尔茨海默病研究中心（UCSF ADRC）接受临床评估、采集血浆并最终完成脑部病理分析的349名个体。纳入患者涵盖了12类临床综合征，分为AD相关综合征（包括轻度认知障碍、老年期和早发性失忆AD、对数变异型主导性进行性失语和后部皮质萎缩等）及FTLD相关综合征（如额颞叶行为变异型痴呆、语变型及非流利型PPA、额叶额束变性相关运动综合症等）。

血浆p-tau217、NfL及GFAP均采用高灵敏度单分子阵列（SIMOA）平台测定。AD神经病理依据国际标准定义中度或高度阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）确诊。临床数据包括认知测试成绩（如MMSE）、神经影像学脑萎缩速率等。统计分析综合考虑人口学变量及从血浆采样到死亡间隔时间。

研究结果

临床及病理特征

• 349名个体中，男性占55％，平均死亡年龄72岁。
• AD病理在AD相关综合征中高达88％，FTLD相关综合征中亦达23％，表明AD共病理在非典型AD综合征中普遍存在。
• 在FTLD相关病例中，AD通常作为共病理存在（67%），而非主要病理，且中度ADNC较为常见。
• AD相关综合征患者年龄较高，认知评分（MMSE）较低，病情较为严重。

血浆标志物浓度差异

临床综合征 p-tau217 (pg/mL) Mean (SD) NfL (pg/mL) Mean (SD) GFAP (pg/mL) Mean (SD) AD相关综合征 (n=125) 0.28 (0.16) 31 (28) 267 (131) FTLD相关综合征 (n=198) 0.10 (0.09) 50 (50) 201 (155) 认知正常 (CU, n=16) 0.10 (0.08) 32 (14) 235 (67)

• p-tau217在AD相关综合征明显高于FTLD相关综合征（P < 0.05）。
• 在AD相关综合征中，非典型AD（早发AD、对数变异PPA、后部皮质萎缩）p-tau217水平高于典型晚发AD。
• FTLD相关综合征伴AD病理时，p-tau217浓度亦显著高于无AD病理组。
• NfL在FTLD相关综合征整体较高，反映神经轴索损伤，但诊断AD价值有限。
• GFAP在AD相关综合征略高于FTLD相关组，表现为神经炎症活性指标。

血浆p-tau217检测AD神经病理的表现

• 整体队列中，p-tau217检测中度及以上ADNC的AUC为0.95（95%CI 0.93-0.97），AD相关综合征中AUC达0.98（95%CI 0.95-1.00），FTLD相关综合征中为0.89（95%CI 0.83-0.94）。
• NfL及GFAP单独检测AD的表现明显逊色（AUC分别为0.73和0.75）。
• 各种血浆标志物联合使用未显著优于单独p-tau217的诊断性能（p-tau217 + NfL联合AUC 0.96）。

AD共病理对FTLD相关综合征临床影响

• FTLD样本中，有AD病理者其MMSE显著降低（均值差约-2.9分，P < 0.05）。
• AD存在亦关联记忆、执行功能及视觉空间能力显著下降，但语言功能未受明显影响。
• MRI脑萎缩速率显示：伴AD共病理患者在后皮质区萎缩率较高，而纯FTLD患者则以前颞叶为主。

本研究通过大量临床及病理匹配的病例，展示了血浆p-tau217作为非侵入性生物标志物在检测AD神经病理中的高度灵敏性和特异性，跨越了典型失忆型AD与非典型及FTLD谱系的临床表现。此外，发现AD共病理在非典型神经变性患者中不仅常见，而且与更严重的认知衰退及特殊萎缩模式相关，提示其对临床表现具有实质贡献。

这些成果尤为重要，因当前AD疾病修饰药物的有效性验证集中于典型AD，临床上非典型及复杂神经变性患者的治疗选择仍存在巨大空白。利用血浆p-tau217精确识别AD病理，不仅能够优化诊断准确性，同时可能为未来将AD靶向治疗拓展至合并AD共病理的FTLD等患者提供有力的生物标志物支持，从而推动个体化精准医学的发展。

研究还提示，单靠血浆NfL与GFAP难以准确识别AD病理，其中NfL更多反映神经轴索损伤，GFAP则与炎症状态相关，但都未能增强AD检测的总体效能。因此，p-tau217应优先作为AD病理的血浆检测标志物。

梅斯点评

该项研究充分利用了高质量的临床-病理队列，深入探讨了AD共病理在非典型神经变性尤其是FTLD相关综合征中的临床与影像学意义。血浆p-tau217强大的诊断能力与其对病理的高度对应，为临床医生提供了一种简便、准确识别AD病理的手段，有望改变当前复杂痴呆诊断范式。

未来研究可进一步聚焦于不同病理间的相互作用及动态演变，开发更多特异性标志物（如标识TDP-43、Lewy体生物标志物），并结合血浆p-tau217实现多病理并存综合诊断。此外，多中心、多种族大规模人群验证，将有助于评价该血浆标志物的普适性，并为临床广泛推广提供证据支持。

本研究开创了基于血液生物标志物指导非典型痴呆综合征诊断与治疗的新纪元，未来将深刻影响认知障碍患者的管理路径和临床试验设计。

原始出处

VandeVrede L, Cho H, Sanderson-Cimino M, et al. Detection of Alzheimer Neuropathology in Alzheimer and Non-Alzheimer Clinical Syndromes With Blood-Based Biomarkers[J]. JAMA Neurology. 2025;82(4):344-354. doi:10.1001/jamaneurol.2024.5017.

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