器官间通讯对于多细胞生物的组织稳态和健康至关重要，其破坏会导致癌症等疾病。脂肪组织是关键的内分泌中心，分泌影响远端器官的细胞因子。尽管肥胖与癌症风险增加之间存在明显的联系，但尚不清楚其潜在机制。

2025年6月23日，西湖大学马仙珏、中国科学技术大学何立和山东大学金兵共同通讯在 EMBO JOURNAL 在线发表题为“Adipose tissue-secreted Spz5 promotes distal tumor progression via Toll-6-mediated Hh pathway activation in Drosophila”的研究论文。该研究利用结合Gal4-UAS和QF-QUAS组织特异性转基因表达系统的果蝇遗传模型，揭示了脂肪分泌的Spz5配体促进远端上皮肿瘤过度生长和侵袭。

从机制上讲，Spz5与肿瘤细胞Toll-6受体结合，通过Mib1介导的泛素化触发内吞适应蛋白AP-2α的降解。内吞作用受损导致细胞膜上的平滑（Smo）积累，随后激活Hedgehog（Hh）通路。这种异常的Hh激活与致癌的Yorkie（Yki）协同作用，驱动肿瘤生长和侵袭。此外，肿瘤来源的未配对配体（Upds）激活脂肪体中的JAK-STAT通路，上调Hippo通路依赖性spz5表达上调。因此，该研究为系统器官间通讯调控肿瘤进展的复杂机制提供了新见解。

器官间通讯对于多细胞生物的正常发育和体内平衡的维持至关重要，通讯中断会导致癌症等各种疾病。肿瘤细胞能够分泌各种细胞因子，影响远处器官的功能，而其他组织和器官也可以影响远端肿瘤的发生和进展，即肿瘤-宿主相互作用。脂肪组织除了储存能量外，还作为重要的内分泌器官发挥作用，释放与肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌或乳腺癌密切相关的细胞因子，如FGF2、TNF-α、IL-1β和IL-6。尽管有大量流行病学证据表明脂肪组织的积累与多种癌症的风险增加有关，但仍不清楚脂肪衍生因子对肿瘤的复杂影响和潜在机制。

黑腹果蝇具有与人类非常相似的器官系统。这些器官不仅具有独特的功能，而且相互关联，共同维持有机体稳态。此外，与人类疾病（尤其是癌症）相关的基因和信号通路在果蝇和人类之间高度保守，使果蝇成为研究肿瘤和其他组织之间器官间通讯的首选模型。果蝇脂肪体由大多倍体细胞（脂肪细胞）组成，在脂质储存、能量代谢、先天免疫和解毒中起着至关重要的作用。近期研究揭示了脂肪体感知各种激素和营养信号的能力，通过释放脂肪体信号（FBS）或脂肪因子的调节分子来调节幼虫生长、体型、昼夜节律、蛹滞育、寿命和摄食行为。脂肪体可以远程调节果蝇幼虫上皮组织中的肿瘤进展。

为进一步阐明脂肪体和上皮肿瘤之间的串扰机制，该研究建立了一个体内模型，通过整合果蝇FLP-FRT、Gal4-UAS和QF-QUAS系统来检查器官间通讯通信。具体来说，使用基于QF-QUAS的QMARCM技术在幼虫影像盘上诱导恶性马赛克肿瘤。同时，使用Gal4-UAS系统纵脂肪体内的基因表达。作者发现脂肪体分泌的配体Spz5通过肿瘤表面的Toll-6受体起作用，导致Hedgehog通路异常激活和随后的肿瘤进展。反过来，源自肿瘤的配体Upd1/2/3激活脂肪体中的JAK-STAT信号通路，以Hippo通路依赖性方式促进脂肪体分泌Spz5。Upds和Spz5介导的上皮肿瘤和脂肪体之间的正反馈回路共同促进了肿瘤进展。

图1 脂肪来源的Spz5促进上皮恶性肿瘤进展（摘自THE EMBO JOURNAL）

Hedgehog（Hh）途径在果蝇和人类之间高度保守，在胚胎发育和成体组织稳态中起关键作用。Hh信号传导失调与先天性缺陷和癌症等多种人类疾病有关。果蝇中Hh信号通路的核心成分包括Hh受体斑块（Ptc）、信号转导平滑（Smo）和锌指转录因子Cubitusinterruptus（Ci）。Hh与其受体Ptc结合后，解除Ptc对Smo的抑制，促使Smo在细胞表面积累和激活。这反过来又激活转录因子Ci以调节Hh靶基因的表达。Smo是一种G蛋白偶联受体（GPCR），对于在昆虫和脊椎动物中跨质膜转导Hh信号至关重要。Smo定位和活性的调节与内吞过程密切相关。

在没有Hh配体的情况下，Smo通过网格蛋白包覆的凹坑从质膜内化，并直接在溶酶体中降解。这种机制使Hh通路失活。破坏内吞作用导致Smo的异常积累和激活，Hh信号异常和基底细胞癌（BCC）和髓母细胞瘤等癌症的发展。因此，Smo是一个潜在的治疗靶点。该研究表明与E3连接酶Mib1结合激活Toll-6会触发AP-2α泛素化和降解，从而损害内吞作用。这种破坏导致Smo积累，激活Hedgehog通路，该通路与致癌Yorkie（Yki）联合促进肿瘤生长和侵袭。体内器官间通讯模型验证了这一结论，阐明了脂肪组织在上皮肿瘤进展中的作用，并加深了对肿瘤发生调节机制的理解。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00489-y

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