滤泡淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，占全球所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的约20%。尽管免疫化疗（如利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合化疗）是晚期FL的标准治疗方案，但化疗的毒性仍然是重大挑战。伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已在惰性B细胞淋巴瘤患者中显示出显著活性，将伊布替尼联合奥妥珠单抗可能是一种有吸引力的无化疗选择。

德国淋巴瘤联盟开展了一项II期研究，评估了伊布替尼和奥妥珠单抗的无化疗方案在未经治疗的进展期FL患者中的疗效和安全性，近日发表于《Haematologica》。

研究设计&结果

研究设计：该研究是一项前瞻性、单臂、多中心II期ALTERNATIVE研究，纳入年龄≥18岁、既往未经治疗的组织学证实的1、2或 3A 级 FL ，且为进展期疾病，旨在评估伊布替尼和奥妥珠单抗的无化疗方案在未经治疗的晚期FL患者中的疗效和安全性。患者接受6个21天周期的伊布替尼和奥妥珠单抗诱导治疗，随后接受12个额外的两个月周期的维持治疗。伊布替尼每日口服一次，剂量为560 mg；奥妥珠单抗在第一个周期的第1、8和15天以及后续周期的第1天通过静脉输注给药，剂量为1000 mg。主要终点为一年无进展生存率（PFS），旨在检测与标准化疗相比，伊布替尼和奥妥珠单抗组合的PFS能否较化疗的85%提高10%。次要终点：包括PFS（作为时间-事件变量）、总生存率（OS）、缓解持续时间（DoR）、完全缓解（CR）和总缓解率（ORR）等。

患者特征：共纳入98名患者，中位年龄59岁，60%为男性，90%为III或IV期，41%为FLIPI高危。

主要终点：中位随访时间为5.5年，95名患者可评估一年PFS，76名（80%）患者在注册后一年内无进展生存，未达到预期的1年 PFS 改善目标(p=0.93)。

次要终点：

诱导治疗后反应：5名（5%）患者达到CR，82名（85%）达到PR，5名（5%）疾病稳定（SD），5名（5%）疾病进展（PD）。87例缓解患者中，1年时86%的患者持续缓解，2年时73%持续缓解，3年时为66%；中位DOR未达到。

一年后：CR率上升至12%（11/95），PR为63名（66%），SD为3名（3%），PD为18名（19%）。

PFS、OS、DOR：1年PFS为83%，2年为70%，3年为63%。1年OS为97%，2年为96%，3年为94%。相应的DOR分别为86%、73%和66%。POD24率为29%。

MRD评估：基线时68名（70%）患者有可检测的MRD标志物。诱导治疗结束时，66名患者中19名（29%）MRD阳性，47名（71%）MRD阴性。1年时，49名患者中9名（18%）MRD阳性。MRD阳性与较短的PFS显著相关（HR=3.94，p=0.0002）。

安全性：所有97名开始治疗的患者至少发生一次不良事件（AE）。诱导治疗期间，46名（47%）患者发生3/4级AE，最常见的是中性粒细胞减少症（7%）、高血压（4%）和血小板减少症（4%）。维持治疗期间，86名患者中有44名发生3/4级AE，1名患者因AE死亡。最常见的3/4级AE是肺部感染（9%）、疲劳（5%）和中性粒细胞减少症（5%）。

总结

疗效：尽管伊布替尼和奥妥珠单抗的组合未能达到预设的一年PFS目标，但在部分患者中实现持久的反应和MRD阴性，显示出一定的治疗潜力。

安全性：该组合疗法的安全性与已知的伊布替尼和奥妥珠单抗的安全性一致，未发现新的安全问题。

未来方向：鉴于该组合疗法未能显著优于标准免疫化疗，不支持立即将其作为未经治疗的滤泡性淋巴瘤的新标准治疗方案。然而，该组合疗法在特定患者群体中可诱导MRD阴性和持久反应，未来的研究可以进一步探索其在生物标志物选择的患者群体中的作用。此外，2018年新英格兰医学杂志发表的III期RELEVANCE研究证实利妥昔单抗联合来那度胺治疗初治FL的疗效相似，无化疗方案仍值得期待。

参考文献

Christian Schmidt, Gabriel Scheubeck, Vindi Jurinovic, Martin Sökler, Roswitha Forstpointner, Christian Buske, Andreas Viardot, Ulrich Keller, Ullrich Graeven, Reinhard Marks, Mathias Hänel, Rüdiger Liersch, Jan Dürig, Christiane Pott, Eva Hoster, Michael Unterhalt and Wolfgang Hiddemann. Chemotherapy-free combination of ibrutinib and obinutuzumab for untreated advanced follicular lymphoma: results of a phase II study from the German Lymphoma Alliance. Haematologica. 2025 June 12. doi: 10.3324/haematol.2024.287162

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