DNA双链断裂（DSBs）是基因组最严重的损伤类型之一，其发生对基因组稳定性和细胞正常功能发挥可能造成严重影响，进而威胁人体健康。染色质是DNA的主要载体，DNA双链断裂与染色质的三维结构密切相关。染色质三维构象捕获技术（Hi-C）的进步实现了从全基因组空间立体视角理解DSB，一方面，DSB的发生会导致染色质结构重塑，另一方面，三维基因组会直接影响DNA的脆性。前期伯晓晨、陈河兵和李昊团队提出了探索染色质三维结构与辐射致DNA损伤之间联系的策略^[1]，并设计开发了DSB-GNN^[2]用于全基因组DSB的预测，基于该工具发现了“瓶颈”结构的基因组脆性模式。这些工作在理解DSB的发生规律方面已取得了一定进展，但染色质三维结构对DSB形成的具体影响，尤其是在空间层面的作用，仍然是未知的，限制了对染色质空间结构影响DSB形成的理解。

近日，军事医学研究院伯晓晨、陈河兵、李昊团队联合山东大学余国先团队在Advanced Science杂志在线发表了题为"ChromInSight: Revealing DNA Double-Strand Breaks through Chromatin Structural Insights with an Interpretable Graph Neural Network Framework" 的研究论文。

研究团队提出了ChromInSight，一个由3个模块组成的全基因组DSB分析框架，旨在解析广泛的染色质互作，并在复杂三维基因组背景下解析DNA损伤响应机制。ChromInSight的核心贡献包括：

标准化数据集构建：整合了7个已发表的DSB数据集，并经过严格的质控比对与峰值调用，构建了一个高质量的参考图谱，可用于系统分析DSB位点特征，并为全基因组范围内的DSB检测提供了基准数据集。

全基因组DSB预测：开发了基于图对比学习的预测模型Hi-DSB。该模型通过将基因组划分为 bin 单元，利用 Hi-C 数据构建染色质交互图谱，其中每个 bin 作为一个节点，bin 之间的相互作用作为边，结合表观基因组特征作为节点输入，实现了对 DSB 位点的精准预测。该方法有效整合了染色质三维构象与多组学信息，为 DSB 形成机制提供了全面视角。

DNA 损伤响应与修复调控机制：使用图神经网络可解释性工具 GNNExplainer，识别出与DSB密切相关的关键基因组特征。分析表明，节点在网络中的拓扑属性及其所处的染色质环境影响其基因组稳定性。作者将这种关联现象命名为“cluster-scene”，并形象地比喻为“近朱者赤，近墨者黑”。进一步的研究在Loop 和 TAD 层面验证了该现象主要由染色质的三维空间构象所决定，而非简单的线性基因组距离依赖。基于此，作者提出了“空间隔离-损伤修复”假说，揭示了三维基因组结构在 DNA 损伤响应与修复过程中的潜在调控机制。该假说认为，染色质的高级结构不仅有助于将受损 TAD 与其他功能区域隔离，还可为 DNA 修复因子的募集提供关键条件，从而促进高效修复，有利于基因组稳定性。 

综上所述，研究团队提出了一种用于系统分析DSB特征的计算框架 ChromInSight。该框架通过构建标准化数据集，整合了表观基因组与染色质三维结构信息，实现了全基因组范围损伤位点的精准预测。揭示了“近朱者赤，近墨者黑”的聚集现象主要由染色质的三维空间构象所决定，而非简单的线性基因组距离依赖。该发现加深了在复杂三维基因组背景下对染色质三维空间构象与DNA损伤规律的理解，同时展现出人工智能算法在探索DSB复杂特征方面的应用潜力。

军事医学研究院伯晓晨研究员、陈河兵副研究员、李昊副研究员以及山东大学软件学院余国先教授为该论文的共同通讯作者。军事医学研究院博士研究生许康、于宗原、孙灿壮为论文的共同一作。山东大学软件学院博士研究生苟丛林、朱江跃对本文做出了重要贡献。山东大学王峻教授为该工作提供了重要指导。该研究获国自然项目和科技部重点研发项目资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202504571

参考文献：

[1] Zheng Y, Li H, Bo X, Chen H. Ionizing radiation damage and repair from 3D-genomic perspective. Trends Genet. 2023 Jan;39(1):1-4. doi: 10.1016/j.tig.2022.07.004. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35934594.

[2] Sun Y, Xu X, Lin L, Xu K, Zheng Y, Ren C, Tao H, Wang X, Zhao H, Tu W, Bai X, Wang J, Huang Q, Li Y, Chen H, Li H, Bo X. A graph neural network-based interpretable framework reveals a novel DNA fragility-associated chromatin structural unit. Genome Biol. 2023 Apr 24;24(1):90. doi: 10.1186/s13059-023-02916-x. PMID: 37095580; PMCID: PMC10124043.

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