ctDNA MRD

CAR-T细胞治疗在复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中取得了显著的治疗反应，但超过一半的患者最终会复发。因此，需要一种方法来早期检测疾病持续存在，以便识别治疗失败风险高的患者。研究者们开发了MAESTRO，这是一种能够检测到百万分之几（ppm）水平的循环肿瘤DNA（ctDNA）的超灵敏MRD检测方法，使用最小测序量即可实现。鉴于其高效率，定制的 MAESTRO 检测也可以合并，并应用于许多患者样本 (MAESTRO-Pool)，可以评估患者匹配样本中的 MRD 并确认患者不匹配样本中的特异性。学者评价了该方法是否可以在首次临床评价前检测无应答患者的MRD，并探索了其在该小型队列中预测应答的能力。研究结果近日发表于《Blood Advances》。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入2018年至2022年间在研究机构接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗的28名患者（15名在12个月时持久缓解患者和13名未缓解者）的140个样本。通过PET/CT在CAR-T治疗后1、3、6和12个月评估反应，并根据2014年Lugano标准确定反应。此外使用MAESTRO检测患者样本中的ctDNA，并计算肿瘤分数（TFx）。

基线特征：缓解者（定义为12个月内完全缓解或部分缓解）和未缓解者（定义为12个月内任何FDG-PET/CT为稳定或进展）在基线肿瘤负担等基线特征上相似，但未缓解者诊断到CAR-T治疗的时间间隔更短（中位数12.8个月vs 39.6个月，p=0.008）。

ctDNA动态变化：所有患者在基线（CAR-T输注日）时ctDNA均可检测到，中位TFx为872.26ppm。在输注后1周，缓解者的ctDNA显著降低，与未缓解者相比p<0.001。在2周和4周时，缓解者的ctDNA水平接近0ppm，而未缓解者的ctDNA持续存在，p<0.001。

预测能力：在输注后1周，相对于基线，缓解者的TFx降低了5.90倍，而未缓解者的TFx增加了2.96倍（p=0.01）。在2周时，缓解者的TFx降了8.60倍，而未缓解者的TFx降低1.22倍（p=0.01）。在4周时，缓解者的TFx降低76.1倍，而未缓解者的TFx降低24.5倍（p=0.24）。

ROC分析：在输注后1周和2周，ctDNA水平作为预测患者缓解状态的指标表现一致，尤其是在2周时ROC值更高（AUC=0.97）。

总结

早期预测：MAESTRO-Pool能够在CAR-T治疗后1周内检测到ctDNA的显著变化，这些变化与12个月的持久缓解强烈相关。

ctDNA水平的预测价值：输注后2周的ctDNA水平或从基线的变化可以预测1年的持久缓解。

与FDG-PET/CT的比较：ctDNA测量可能比FDG-PET/CT评估更能预测长期结局，尤其是在那些1个月时通过FDG-PET/CT评估为部分缓解（PR）的患者中。

MAESTRO-Pool的优势：该方法具有高灵敏度和特异性，能够在患者匹配样本中检测到ppm水平的ctDNA，并在患者不匹配样本中实证评估每个定制MRD检测的特异性。

研究意义：MAESTRO-Pool作为一种临床生物标志物的潜力，它能够在CAR-T治疗后早期预测LBCL患者的治疗反应。ctDNA的清除可以预测持久缓解，而ctDNA的持续存在可能有助于早期识别疾病进展风险最高的患者，这可能指导早期干预并改善结果。未来在更大患者队列中的前瞻性研究将有助于建立ctDNA的临床预后效用。

研究意义：该研究提供了一种新的方法来早期预测CAR-T治疗在LBCL患者中的反应，这对于改善治疗结果和患者管理具有重要意义。通过早期识别可能对治疗未缓解的患者，可以及时调整治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。

参考文献

Blood Adv . 2025 Jul 24:bloodadvances.2024015788. doi: 10.1182/bloodadvances.2024015788.

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