阿尔茨海默病（AD）是最常见的年龄相关性神经退行性疾病之一，在全球≥65岁人群中患病率约为10%，并常伴发显著的骨量丢失与骨折风险升高。淀粉样前体蛋白（APP）的瑞典突变体（APPswe）是AD的经典致病蛋白，但其在骨稳态中的作用及机制长期未被阐明。

重庆医科大学的Qiang Zhou/Jixing Ye/Pei Li在本刊发表了题为“The bidirectional effects of APPswe on the osteogenic differentiation of MSCs in bone homeostasis by regulating Notch signaling”的研究论文，系统分析了APPswe及其胞内段与胞外段对骨形态发生蛋白2（BMP2）诱导的间充质干细胞（MSCs）成骨分化的影响。

研究团队利用基因表达综合数据库（GEO）发现，APP表达水平与MSCs的成骨分化呈正相关，但与其增殖和迁移呈负相关。值得注意的是，APPswe促进了BMP2诱导的MSCs成骨分化，而缺乏胞内段、仅含胞外段的APPswe-C则表现出相反效果（图1）。这些发现表明，APPswe的胞内段在促进成骨过程中发挥关键作用。

图1 生物信息学初步探究了APPswe在成骨转化中的分子机制（原文中Figure 1）

体外实验显示，APPswe的胞内段通过自身产生的AICD（APP胞内域）调控NICD（Notch胞内域）的表达与核转位，从而抑制Notch信号通路，促进MSCs成骨分化。相反，NICD的过表达则逆转了APPswe对MSCs成骨分化的促进作用（图2）。此外，在大鼠原代骨髓MSCs中，使用载BMP2的明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶进行体内实验，结果显示APPswe处理组骨修复效果最佳，而APPswe-C处理组骨修复效果最差。

图2 APPswe通过调控Notch信号通路影响间充质干细胞的成骨分化与增殖（原文中Figure 6）

综上所述，本研究表明APPswe通过调控Notch信号通路促进MSCs成骨分化。然而，其胞外段却阻碍了MSCs的自我更新、增殖与迁移，导致干细胞储备逐渐耗竭，从而影响长期骨形成。该研究为阿尔茨海默病患者骨量丢失的早期诊断与治疗，以及改善骨折修复效果提供了理论依据。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224001144

引用这篇文章：

Wang N, Shen X, Huang H, et al. The bidirectional effects of APPswe on the osteogenic differentiation of MSCs in bone homeostasis by regulating Notch signaling. Genes Dis. 2025;12(4):101317.

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