编者按

2025年8月9日，国际顶级期刊Lancet（《柳叶刀》）发表了一篇题为“Adagrasib versus docetaxel in KRAS^G12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial”的研究论文。该研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、香港中文大学莫树锦教授、四川省肿瘤医院姚文秀教授等全球22国230家中心研究者共同完成，旨在探索Adagrasib与多西他赛在既往接受化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的疗效。

研究结果显示：Adagrasib相较于多西他赛在经治且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中展示了有统计学意义的无进展生存期（PFS）的提高，且安全性良好。

图 参考文献

在NSCLC中，KRAS突变表现出显著的临床异质性，不同突变亚型对治疗反应和预后均产生重要影响。其中KRAS^G12C突变在肺腺癌患者中约占14%，但在亚洲NSCLC患者中仅约4%。KRAS^G12C突变的NSCLC是一种难以治疗的肺癌亚型。对于经化疗及免疫治疗后进展的患者，传统化疗药物多西他赛曾是标准治疗方案，但其疗效有限，ORR不足15%，中位PFS仅约3~4个月，临床需求远未得到满足。

Adagrasib是一种口服的小分子KRAS^G12C抑制剂，它能够不可逆且选择性地结合KRAS^G12C的非活性GDP结合态。Adagrasib具有良好的药代动力学特性，半衰期长达23小时、剂量依赖性PK、可穿透血脑屏障。在2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）中，Adagrasib在经治KRAS^G12C突变NSCLC患者中表现出良好的临床活性，客观缓解率（ORR）达43%，中位PFS 6.5个月，中位总生存期（OS）达12.6个月。

KRYSTAL-12是一项随机、多中心、开放标签的3 期试验，在22个国家的230个中心进行。研究共纳入453例既往接受过系统治疗的KRAS^G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC患者，按2：1的比例随机分配至试验组（Adagrasib，n=301）或对照组（多西他赛，n=152）。研究采用意向性治疗（ITT）分析原则，主要研究终点为由盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的PFS。次要研究终点包括BICR评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、OS期、1年OS率和安全性。

· 研究结果与结论 ·

PFS：中位随访时间为7.2个月，Adagrasib组的中位PFS为5.5个月，多西他赛组为3.8个月，HR=0.58（95%CI 0.45-0.76），P<0.0001。

ORR：Adagrasib组的ORR为32%，多西他赛组为9%，OR=4.68（95%CI 2.56-8.56），P<0.0001。Adagrasib组有3例完全缓解，93例部分缓解；多西他赛组有14例部分缓解。

DCR和DOR：Adagrasib组的DCR和中位DOR分别为78%和8.3个月，多西他赛组分别为59%和5.4个月。

颅内抗肿瘤活性：在有基线脑转移的患者中，Adagrasib组的颅内ORR为24%，多西他赛组为11%。Adagrasib组和多西他赛组分别有14%（11/78）和8%（3/36）的患者观察到颅内完全缓解。在有可测量CNS靶病灶的患者中，Adagrasib组的颅内ORR为40%（10/25），多西他赛组为11%（1/9）。

安全性：Adagrasib组和多西他赛组分别有94%和86%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。Adagrasib组最常见的TRAEs为腹泻（53%）、呕吐（35%）和恶心（34%），多为1级。多西他赛组最常见的TRAEs为腹泻（31%）、贫血（30%）和乏力（27%）。两组中分别有47%和46%的患者报告了3级及以上的TRAEs。

总之，从研究结果来看，Adagrasib相较于多西他赛在经治且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中展示了有统计学意义的PFS的提高，且安全性良好。

参考资料：Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M, Doucet L, Martínez AA, Gregorc V, Juan-Vidal O, Lu S, De Bondt C, de Marinis F, Linardou H, Kim YC, Jotte R, Felip E, Lo Russo G, Reck M, Michenzie MF, Yang W, Meade JN, Korytowsky B, Mok TSK; KRYSTAL-12 Investigators. Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):615-626. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00866-9. PMID: 40783289.

Tags： 《柳叶刀》| 陆舜、莫树锦、姚文秀教授团队：Adagrasib显著改善KRAS G12C突变晚期NSCLC患者无进展生存期