胸苷激酶2缺乏症（TK2d）是一种极其罕见、进展性强且生命威胁极高的线粒体肌病。由胸苷激酶2基因的致病变异引发，这种疾病常导致患者逐渐丧失行走、进食及自主呼吸能力。由于疾病罕见，临床上目前尚无获批的有效治疗方案，患者及家庭面临极大的生存压力和心理负担。 近年来，基于分子机制的核苷酸替代疗法在实验模型中展现出可喜的成果，为TK2d患者带来了新的治愈希望。本文将深入探讨全球多中心开展的TK2d患者核苷酸疗法临床回顾性研究，揭示其安全性、疗效及对患者生存质量的积极影响。

疾病背景与临床挑战

TK2d属于线粒体DNA维持缺陷疾病中的一种，因胸苷激酶2功能缺失，导致线粒体DNA复制障碍，进而影响能量供应，主要表现为进行性骨骼肌无力、呼吸衰竭及吞咽困难。发病年龄多样，症状进展迅速，往往在儿童期发病，病程短暂且预后极差。 由于患病人数极少，缺乏大规模临床资料，传统治疗手段有限，仅以支持治疗为主，无法有效延缓疾病进展或改善生存率，患者生存时间短，生活质量严重受损。

核苷酸疗法的临床探索

基于胸苷激酶2缺乏导致细胞内胸苷和脱氧胞苷水平下降的病理基础，科学家们尝试用外源性核苷或其单磷酸盐进行替代治疗。此类疗法在动物模型中显示出对线粒体功能及肌肉组织的显著保护作用。 此次全球多中心回顾性研究收集了38例接受核苷酸疗法治疗的TK2d患者的临床资料，涵盖年龄、性别、症状起始时间、运动及呼吸功能变化等关键指标，并与69例未接受治疗的患者进行对比。

关键研究发现：疗效与安全性分析

1. 生存率显著提升：研究中，核苷酸治疗组患者无一例死亡，未治疗组死亡率高达58%。生存风险分析显示，经治疗患者的死亡风险降低了85%至93%，统计学意义显著（p<0.0001）。

2. 运动功能改善：治疗前，71.1%的患者曾丧失至少一项运动里程碑，治疗期间无患者再度丧失运动功能，且65.4%的患者恢复了一项或多项运动功能。这表明核苷酸疗法对肌肉功能具有稳定及逆转作用。

3. 呼吸支持需求降低：28.6%的患者接受治疗后通气支持时间减少，且无患者通气支持时间增加，显示呼吸功能有所改善。

4. 营养支持改善：起始时依赖喂养支持的患者中，有三人成功脱离喂养管，反映吞咽及营养状态的改善。

5. 安全性良好：大多数不良事件为轻度，且未导致停药。严重不良事件中，无超过一名患者被判定与治疗相关，显示治疗耐受性良好。

嘧啶核苷（酸）类药物治疗后生存风险比的配对 Cox 比例风险图：（A）总人群；（B）TK2d 症状发作年龄≤12 岁的人群

临床意义与未来展望

本研究为TK2d核苷酸疗法的临床应用提供了宝贵的实证数据，首次系统证明了这种疗法在提高患者生存率、改善运动及呼吸功能方面的潜力。对发病年龄≤12岁的患者亚组分析亦显示出一致的积极效果，强调早期诊断与治疗的重要性。 这项研究不仅为TK2d患者带来了生的希望，也为罕见线粒体疾病治疗开辟了新路径。未来，随着基因测序技术的普及和罕见病科普的加强，更多患者将得以早诊断早干预，最大限度地改善预后。 此外，核苷酸疗法作为靶向分子治疗的典范，体现了现代精准医学的力量，鼓励临床医生和科研人员继续攻克罕见病难题，践行“以患者为中心”的医疗理念。

原始出处

Domínguez-González C, Chiang C, Colson AO, et al. Pyrimidine Nucleos(t)ide Therapy in Patients With Thymidine Kinase 2 Deficiency: A Multicenter Retrospective Chart Review Study. Neurology. 2025;105(6):e213908. doi:10.1212/WNL.0000000000213908

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Tags： Neurology：告别 “无药可医”！胸苷激酶 2 缺乏症新突破，核苷酸疗法显著改善呼吸及吞咽功能