支持PD-1/PD-L1抑制剂治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）尿路上皮癌的临床证据仍然有限。本文报告一例 77 岁男性，有多种癌症病史。膀胱肿瘤免疫组化染色显示MSH2和MSH6表达缺失，基于PCR方法检测为MSI-H，下一代测序证实MSH2和MSH6基因存在致病性变异，提示林奇综合征。患者在全盆腔脏器切除术后局部复发及复发性上尿路上皮癌接受帕博利珠单抗治疗，并达到完全缓解。本病例支持PD-1/PD-L1抑制剂作为MSI-H或dMMR尿路上皮癌有前景的治疗选择的潜力，类似于其他具有MSI-H或dMMR的实体瘤。

背 景

错配修复缺陷（dMMR）肿瘤的特征是错配修复（MMR）基因（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一存在缺陷，这是由遗传性或散发性突变引起的。这些肿瘤无法修复DNA复制过程中发生的错误。因此，这些错误导致基因组不稳定性，表现为高度微卫星不稳定（MSI-H）。林奇综合征是一种由MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一的基因突变引起的遗传性肿瘤综合征，通常与dMMR肿瘤相关。

帕博利珠单抗是一种抗PD-1抗体，在纳入高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）晚期结直肠癌和非结直肠实体瘤患者的 2 期临床试验中显示出持续的抗肿瘤活性。因此，帕博利珠单抗已在包括美国、欧洲和日本在内的多个国家被批准用于治疗在标准药物治疗后进展的高度微卫星不稳定（MSI-H）晚期或复发性实体瘤。然而，支持使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）尿路上皮癌的临床证据仍然有限。本报告描述一例全盆腔脏器切除术后局部复发及复发性上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者接受帕博利珠单抗治疗后达到完全缓解的病例。

病 例

患者男，77 岁，有多种癌症病史。48 岁时诊断为结肠癌；68 岁时患左侧输尿管癌，接受根治性肾输尿管切除术治疗；69 岁和 70 岁时发生膀胱癌，接受经尿道膀胱肿瘤切除术治疗；75 岁时诊断为右侧肾癌，接受冷冻治疗。家族史显示其父亲、兄弟及姐妹均在年轻时患多种癌症。77 岁时，患者检出复发性膀胱肿瘤，遂行经尿道切除术。病理诊断为低级别尿路上皮癌（G2＞G1），Ta期。MRI显示膀胱肿瘤侵犯前列腺和直肠，伴盆腔疼痛，符合临床T4N0M0期疾病（图1A）。随后的前列腺穿刺活检证实高级别尿路上皮癌侵犯前列腺。患者接受 4 个周期的吉西他滨联合卡铂新辅助化疗，之后行全盆腔脏器切除术+扩大盆腔淋巴结清扫术+右侧输尿管皮肤造口术。组织学诊断为高级别尿路上皮癌（G3＞G2），ypT4期，镜下无残留病灶（RM0），伴隐匿性前列腺腺癌，Gleason评分3+3，pT2期，镜下无残留病灶（RM0）。免疫组化显示MSH2和MSH6表达缺失，提示错配修复缺陷（dMMR）（图2）。此外，基于PCR方法检测证实为高度微卫星不稳定（MSI-H），下一代测序证实MSH2基因（p.C822fs和p.A636P）和MSH6基因（p.T1085fs）存在致病性变异；胚系MSH2 p.C822fs变异具有提示意义。6 个月后，定期检查时MRI显示盆腔内复发 76 mm肿瘤，伴小肠侵犯（图1B）。开始使用抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗，完成 8 个周期帕博利珠单抗（100 mg）治疗后，MRI显示复发性肿瘤完全缓解（图1C）。经过 22 个月共 27 个周期的帕博利珠单抗治疗后，因未观察到疾病进展而停药。停用帕博利珠单抗 22 个月后，患者因右侧输尿管狭窄出现无尿。输尿管镜检查发现右侧输尿管内有 2 个乳头状肿瘤，诊断为尿路上皮癌。遂行激光消融术作为保肾治疗，但 10 个月后定期检查发现肿瘤复发。再次给予帕博利珠单抗治疗（100 mg治疗 4 个周期，200 mg治疗 4 个周期），共 12 个月，输尿管镜检查证实无病理残留。此后 17 个月未观察到复发，直至患者因吸入性肺炎死亡。

▲图1 MRI影像

▲图2 盆腔全切除术中膀胱肿瘤标本的显微镜观察结果

讨 论

本病例表明，帕博利珠单抗对全盆腔脏器切除术后局部复发及复发性上尿路尿路上皮癌（UTUC）的错配修复缺陷（dMMR）和高度微卫星不稳定（MSI-H）尿路上皮癌具有完全缓解作用。

既往临床研究已证实帕博利珠单抗在晚期结直肠癌和非结直肠实体瘤中的疗效。KEYNOTE-158研究纳入 6 例（1.6%）尿路上皮癌患者，帕博利珠单抗在这些患者中显示出优异疗效（表1）。来自 15 家机构的真实世界证据也显示客观缓解率和生存率有所改善，但由于统计效能不足，未达到统计学意义。此外，已有 9 例接受抗PD-1或PD-L1抗体治疗的dMMR尿路上皮癌病例报告，所有病例均显示完全或部分缓解。与这些结果一致，本病例也证实了帕博利珠单抗在治疗dMMR尿路上皮癌中的显著疗效。

▲表1 接受抗PD-1或PD-L1抗体治疗MSI-H或dMMR尿路上皮癌病例

据报道，dMMR上尿路尿路上皮癌（UTUC）的发生率为 5%-11.3%，而dMMR膀胱癌则较为罕见。林奇综合征相关UTUC是仅次于结直肠癌和子宫内膜癌的第三常见林奇综合征相关癌症。在因MSH2突变导致林奇综合征的个体中，尿路上皮癌的发生率高于其他MMR基因突变者。MSH2和MSH6形成异二聚体，即使MSH6缺失，MSH2仍可保持稳定，反之则不然。本病例中MSH2和MSH6表达缺失提示因MSH2基因致病性胚系突变导致的林奇综合征。当怀疑林奇综合征时，建议进行基因检测，但本例患者选择不接受遗传咨询和检测。

在初始诊断时评估MSI-H或dMMR状态至关重要，因为该信息可指导疾病管理决策。Hubosky等人报道，与散发性病例相比，林奇综合征相关UTUC患者更易发生双侧UTUC，提示保肾策略对林奇综合征相关UTUC至关重要。本例中，作为保肾治疗的UTUC激光消融术失败，但帕博利珠单抗实现了保肾治疗。因此，抗PD-1或PD-L1抗体可能为MSI-H或dMMR UTUC提供一种有前景的保肾选择，有望避免慢性肾衰竭。此外，MSI-H或dMMR检测在根治性手术后的晚期尿路上皮癌辅助治疗场景中可能具有价值。CheckMate 274试验证实，辅助性纳武利尤单抗可改善肌层浸润性尿路上皮癌的无病生存期。然而，在日本，MSI-H和dMMR检测主要批准用于疑似林奇综合征或不可切除且标准治疗后进展的实体瘤。因此，尿路上皮癌中MSI-H和dMMR的检测仍不充分。

总之，本文报告一例错配修复缺陷（dMMR）和高度微卫星不稳定（MSI-H）尿路上皮癌患者接受帕博利珠单抗治疗后达到完全缓解，实现了成功的保肾治疗。本病例支持PD-1/PD-L1抑制剂作为高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）尿路上皮癌有前景的治疗选择的潜力，类似于其他具有MSI-H或dMMR的实体瘤。

参考文献：

Shiraishi K, Shiota M, Fukuchi G, Tanegashima T, Tsukahara S, Mutaguchi J, Kobayashi S, Matsumoto T, Oda Y, Eto M. Complete response to pembrolizumab in mismatch repair-deficient urothelial carcinoma with local recurrence and recurrent upper tract urothelial carcinoma: a case report. Int Cancer Conf J. 2025 May 24;14(3):198-203. doi: 10.1007/s13691-025-00774-x. PMID: 40625767; PMCID: PMC12229395.

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