血液蛋白质组学主要分析血液中的蛋白质组成及其功能，是当前生物医学研究中最具潜力的领域之一。血液蛋白组学可以揭示生物标志物和捕获疾病特异性蛋白质特征，是疾病诊断的一个关键工具，其无创和便捷的特点为临床和大规模人群的疾病早期发现、患者分层和治疗监测研究提供了便利性和可行性。

近日，瑞典皇家理工学院研究团队推出了人类泛疾病血液蛋白质组图谱，以探索多种疾病的特异性蛋白质组和推进精准医学研究。该图谱涵盖8,262名个体和多达5,416种蛋白质。研究团队通过分析59种疾病和健康队列中的蛋白质浓度，确定了与年龄、性别、BMI以及疾病特异性特征相关的蛋白质。该研究强调了不同疾病条件下共享和独特的蛋白质模式。

既往血液蛋白质组研究多采用“病例对照”设计，忽视了疾病表型的复杂性和相似性，不利于特异性生物标志物的发现。同时，由于这些生物标志物缺乏广泛临床应用所需的特异性和稳健性，难以实现临床转化。目前，针对癌症和其他疾病的研究证明了大规模蛋白质组学的前景，但很少有关于血液蛋白质组谱的大规模泛疾病研究报道。该最新研究分析了广泛疾病中的蛋白质图谱，并对健康个体进行了纵向调查，以分析蛋白质组的基线稳定性，并考虑了性别、年龄和BMI等人口统计学因素对血液蛋白质浓度的影响。

研究团队首先使用基于邻近延伸测定（PEA）的下一代靶向蛋白质组学，共分析了来自8,262名参与者（健康个体（n=96）和疾病患者）的9,027份血液样本，检测了超过5,400个蛋白质，用于“内部”数据生成（图1A）。同时，使用Olink Explore HT平台重新分析了该队列相同样本的5,416种蛋白质。其中，健康队列（n=96）的5348种血液蛋白质图谱（图1B）作为潜在波动的基线，建立了核心健康蛋白质组。平均而言，有2014种蛋白质（占58%）在所有检测中均被检测到，其浓度始终高于检测限，另有2676种蛋白质（占50%）在任何一次检测中都未被检测到。该数据集可用于分析蛋白质在个体和检测点中的可变性。该结果证实每个个体都有一个独特的血液蛋白质谱，在两年内基本稳定。

图1.研究队列与纵向健康血液蛋白质组分析。

为扩展健康个体的纵向分析，研究使用Olink Explore HT平台分析了来自BAMSE出生队列4089名参与者不同年龄的血液蛋白质组（4岁、8岁、16岁、24岁）（图2A）。针对超过5400种蛋白质的UMAP降维显示，从青春期到成年期蛋白质组谱发生了巨大的变化（图2B）。研究揭示了年龄、性别和个体变异对血液蛋白质组变异的影响（图2C）。其中，发育过程中年龄和性别对蛋白质浓度有很大影响。在所有蛋白质中，CD33表现出个体解释的最高方差（图2D）。该数据集为男孩和女孩的健康发育提供了基线，捕获了年龄和性别依赖的蛋白质组变化，并可用于探索与早期疾病风险、发育障碍和长期健康轨迹相关的偏差。

图2.从儿童期到成年期的血液蛋白质组动态变化。

该研究核心部分使用的样本为来自59种疾病患者和健康对照者的6074份血液样本，统称为人类疾病血液图谱（HDBA）资源，并使用Olink Explore平台进行了1463种蛋白质分析（图3A）。该研究中的疾病被分为7类，包括心血管疾病、代谢疾病、癌症、精神疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病和儿科疾病。儿童类别包括癌症、感染性疾病和炎症性疾病。该研究扩大了范围，包括19种不同癌症类型和来自5种主要癌症（包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌）的额外样本。所有癌症患者在诊断时和开始治疗前都进行了抽血。

图3.泛疾病血液蛋白质组资源。

该分析产生的所有数据都可以在疾病血液资源中作为人类蛋白质图谱的一部分进行调查（www.proteinatlas.org/humanproteome/blood）。该数据集展示了所有单个蛋白质的概况，将每个疾病队列中的蛋白质水平与健康样本进行了比较，并与同一类别中的所有疾病以及所有其他疾病进行了比较。研究团队将经典的差异丰度分析与机器学习方法相结合，以识别不同疾病的不同蛋白质谱。该数据集不仅适于传统的“病例对照”发现，也能以泛疾病的方式验证整个血液蛋白质组的结果，这有助于探索给定的蛋白质谱是否具有疾病特异性，或者是否在多种疾病中发挥作用。

进一步方差分析显示，疾病、年龄、性别和BMI可以解释高达77.5%的蛋白质检测变化，疾病因素通常可以解释大部分蛋白质变化（图4A）。研究确定了受疾病、性别、年龄和BMI高度影响的蛋白质（图4B）。其中，疾病状态对血液蛋白质组的影响最大，鉴定的标记物包括GDF15。趋化因子CXCL17在儿童中从相对较低的浓度开始，在整个生命过程中逐渐增加（图4C）。此外，研究发现在大多数情况下，使用含有50种最与年龄相关蛋白质的模型，可以根据血液谱准确预测实际年龄。

图4.泛疾病队列中血液蛋白质组的可变性。

研究团队还探讨了血浆蛋白质组在不同疾病中的变化（图5A）。使用UMAP降维处理基于1159种蛋白质的所有样本，显示出几种疾病的不同蛋白质谱。与健康样本相比，大多数疾病的特征是个体血浆蛋白浓度升高，而儿童全身性炎症疾病是一个异常队列，总体上显示血浆蛋白丰度较低；几种蛋白质谱显示疾病特异性丰度，并有几种疾病共享大量差异丰度的蛋白质，特别是在肝脏相关疾病和传染病中（图5C-D）。基于各种疾病平均蛋白质谱数据的相关性揭示了肝脏相关疾病、传染病和几种癌症之间的相似性，反映了共同的免疫特征（图5B）。儿童疾病和代谢性疾病表现出自聚类特征。值得注意的是，一些蛋白质在广泛的疾病中始终存在差异丰度，这表明它们广泛参与疾病过程并对人类健康产生潜在的多效性影响（图5E）。

图5.泛疾病血液蛋白质组概述。

此外，研究团队还纳入了1,992个病例，针对5种常见癌症（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌）的血液蛋白质组谱进行了分析，使用Olink Explore HT平台将覆盖范围增加到5400多个蛋白质（图6）。研究团队利用原始数据集训练了机器学习模型，其在肺癌、结直肠癌和卵巢癌分类方面表现良好，而前列腺癌和乳腺癌的分类则更具挑战性。  

血液蛋白质组学正在推动精准医疗的革命，成为临床研究必不可少的工具之一。该研究分析了纵向健康队列和59种疾病患者队列的血液蛋白质组图谱，仅使用一小滴血就能高灵敏度同时检测多达5,416种蛋白质。研究揭示了疾病中单个蛋白质和蛋白质组的关键发现，为探索疾病特异性和共享血液蛋白质谱的提供了重要资源，有助于促进对疾病机制的理解，并确定潜在的治疗靶点。

原文信息：

MARÍA BUENO ÁLVEZ , SOFIA BERGSTRÖM, JOSEFIN KENRICK, et al. A human pan-disease blood atlas of the circulating proteome. SCIENCE, 9 Oct 2025. DOI: 10.1126/science.adx2678

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx2678

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