血管畸形是一类并不罕见的血管疾病，往往造成出血及所在部位的功能丧失，面临着无药物治疗的临床困境。中国医学科学院阜外医院汪一波教授团队专注于心血管病遗传致病机制研究，系统的将体细胞遗传引入心血管病的机制解析。前期阐明了KRAS/BRAF和MAP3K3/PIK3CA体细胞突变分别是散发性动静脉畸形和海绵状血管畸形的核心遗传致病机制(Brain 2019¹, Brain 2021封面文章²)，定义了亚型CCM4和CCM5 (OMIM#619538和#621032)，并首次绘制了不同突变类型的人类海绵状血管畸形单细胞图谱(Exp Mol Med 2023)³，发展了血管畸形的胚系叠加体细胞突变的多重打击理论(Brain 2024)⁴，发现了一种新的局灶性甲状腺素信号上调介导的畸形脑血管适应机制，将血管畸形纳入代谢紊乱范畴，激素治疗在脑血管病中前景广阔(Circ Res 2025配发社论)⁵。此外，还首次提出体细胞变异驱动心肌肥厚，阐明了NAP1L1突变破坏核小体组装激活了cGAS-STING信号通过旁分泌劫持诱发先天免疫炎症驱动心肌肥厚的机制，开创了肥厚型心肌病新的遗传致病模式的研究(Nat Commun 2025)⁶。

2025年8月15日，中国医学科学院阜外医院汪一波教授团队在Circulation Research杂志发表了题为“Androgen Receptor Governs Tip Cell Formation in Cerebrovascular Malformations”的研究，当选为该期封面文章(图1)。该研究首次揭示，雄激素受体(androgen receptor, AR)可在不依赖雄激素的情况下，促进脑海绵状血管畸形(cerebral cavernous malformation, CCM)与脑动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM)中血管生成相关基因的表达及尖端细胞形成。AR降解剂ARD-2585在脑血管畸形小鼠模型中显著改善了异常血管表型，减轻了脑出血症状。 

图1

脑血管畸形与内皮细胞稳态失衡密切相关，但其异常血管生成模式尚未完全阐明。研究团队结合前期数据与GEO单细胞转录组数据库，分析了13例正常人脑组织与13例脑血管畸形组织(10例CCM、3例AVM)的内皮细胞特征，发现病灶中存在一类特异性尖端细胞亚群。免疫荧光结果显示，畸形位置高表达尖端细胞标志分子ANGPT2与APLN (图2)。 

图2

为探寻驱动病理性尖端细胞形成的核心调控因子，研究者利用SCENIC分析构建了内皮细胞亚群的转录调控网络。结果显示，AR在男性与女性的尖端细胞亚群中均具有最高的调控子特异性得分。在血管畸形小鼠模型中，包括内皮细胞特异性Pdcd10敲除(CCM模型)及内皮特异性Kras^G12D突变(AVM模型)，AR在脑血管内皮细胞中的表达均显著上调(图3)。 

图3

AR过表达可促进体外内皮细胞管形成、丝状伪足延伸及细胞极化，并在体内诱导与性别无关的血管生成。转录组分析表明，AR促进了MMP2、MMP14、VEGFA、ANGPT2血管生成基因表达。ATAC测序与染色质免疫共沉淀进一步证实，AR能够特异性结合上述基因的启动子区域，招募组蛋白乙酰转移酶EP300/CBP，促进H3K18/27乙酰化，增加染色质可及性，从而驱动基因转录活化(图4)。 

图4

在治疗探索中，研究团队评估了AR降解剂ARD-2585在两种小鼠模型中的疗效。结果显示，该化合物能显著抑制病理性血管生成，降低病灶负荷与脑出血发生率，并下调促血管生成因子的表达，且疗效在雄性与雌性动物中均一致(图5)。 

图5

综上，该研究首次阐明了脑血管畸形中过度血管生成的上游调控机制，由与雄激素无关的内皮细胞AR介导的组蛋白修饰所驱动。此发现填补了病理性血管生成调控机制的认知空白，也为针对尖端细胞的精准干预及脑血管疾病治疗提供了全新思路和潜在靶点(图6)。 

图6

中国医学科学院阜外医院汪一波教授为该论文通讯作者，中国医学科学院阜外医院博士生李若飞为该论文第一作者。该研究受到中国医学科学院创新基金，国家自然科学基金，心血管疾病全国重点实验室基础研究基金等支持。

参考文献：

1. Hong T, Yan Y, Li J, Radovanovic I, Ma X, Shao YW, Yu J, Ma Y, Zhang P, Ling F, Huang S, Zhang H and Wang Y. High prevalence of KRAS/BRAF somatic mutations in brain and spinal cord arteriovenous malformations. Brain. 2019;142:23-34.

2. Hong T, Xiao X, Ren J, Cui B, Zong Y, Zou J, Kou Z, Jiang N, Meng G, Zeng G, Shan Y, Wu H, Chen Z, Liang J, Xiao X, Tang J, Wei Y, Ye M, Sun L, Li G, Hu P, Hui R, Zhang H and Wang Y. Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations. Brain. 2021;144:2648-2658.

3. Ren J, Xiao X, Li R, Lv C, Zhang Y, Wang L, Hong T, Zhang H and Wang Y. Single-cell sequencing reveals that endothelial cells, EndMT cells and mural cells contribute to the pathogenesis of cavernous malformations. Exp Mol Med. 2023;55:628-642.

4. Li R, Xiao X, Yan Y, Yu L, Lv C, Zhang Y, Hong T, Zhang H and Wang Y. GPRASP1 loss-of-function links to arteriovenous malformations by endothelial activating GPR4 signals. Brain. 2024;147:1571-1586.

5. Li R, Tang Y, Wang H, Hu P, Yu L, Lv C, Zhang Y, Gerdes AM and Wang Y. Local DIO2 Elevation Is an Adaption in Malformed Cerebrovasculature. Circ Res. 2025;136:1010-1027.

6. Lv C, Alimu X, Xiao X, Wang F, Wang J, Wang S, Wu G, Zhang Y, Wu Y, Chen H, Hui R, Song L and Wang Y. Somatic NAP1L1 p.D349E promotes cardiac hypertrophy through cGAS-STING-IFN signaling. Nat Commun. 2025;16:3140.

原文链接: 

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.125.326471

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