皮肤癌作为全球高发恶性肿瘤，其中黑色素瘤与鳞状细胞癌因其显著免疫原性而对免疫检查点抑制剂治疗具有良好反应。然而在罕见皮肤癌领域，特别是皮肤肉瘤和皮肤附件癌等类型，关于系统性治疗的有效性和生存结局的数据极为有限。这类肿瘤涵盖血管肉瘤、卡波西肉瘤、多形性皮肤肉瘤和皮肤附件癌等多个亚型，虽然均起源于皮肤组织，但在病因学、细胞来源和致癌驱动因素方面存在本质差异。其发生机制可能涉及慢性紫外线辐射、病毒感染或其他未知因素，由于这些肿瘤的罕见特性，确切发病率难以准确统计，但相较于常见非黑色素瘤皮肤癌，它们被归类为罕见至极罕见类型。这些肿瘤通常具有中等到高度的恶性潜能，相当比例患者会进展为不可切除的局部晚期或转移性疾病，因此迫切需要有效的系统性治疗手段。

本研究采用回顾性多中心观察性设计，旨在全面评估不同系统性治疗方案在晚期罕见皮肤癌患者中的实际应用模式及临床疗效，特别聚焦于免疫检查点抑制剂的治疗价值。研究通过德国皮肤科合作肿瘤组认证的皮肤癌中心网络，系统收集了2001年4月至2023年9月期间接受系统性治疗的晚期不可切除皮肤癌患者的完整医疗数据。纳入标准明确规定需经组织病理学确诊为血管肉瘤、卡波西肉瘤、多形性皮肤肉瘤或皮肤附件癌中的任一类型，且患者必须因局部晚期或转移性疾病接受过至少一种系统性抗肿瘤治疗。最终研究共纳入209例符合标准的患者，这些病例来自30个参与中心，包括77例血管肉瘤、81例卡波西肉瘤、14例多形性皮肤肉瘤和37例皮肤附件癌。值得注意的是，皮肤附件癌组包含汗孔癌、顶泌腺癌、小汗腺癌、顶泌汗腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、恶性圆柱瘤、腺样囊性癌、皮肤顶泌癌、恶性结节性汗腺瘤、腺囊性癌等多种病理亚型，充分体现了该类别肿瘤的高度异质性特征。

研究方法涵盖从各参与中心的电子病历系统中系统提取患者人口统计学特征、肿瘤分期参数、既往治疗史和治疗反应评估等关键数据。系统性治疗方案被科学分类为免疫检查点抑制剂（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗等单药或联合方案）、化学治疗（如紫杉醇、多柔比星、顺铂、卡铂等单药或组合方案）、靶向治疗（如西妥昔单抗、曲美替尼、帕唑帕尼、阿培利司等）、干扰素-α以及其他特殊治疗方案。研究设定了明确的主要终点指标，包括最佳总体反应（依据RECIST标准通过影像学评估确定的完全缓解、部分缓解、疾病稳定或疾病进展状态）、无进展生存期（从治疗起始到疾病进展或任何原因死亡的时间间隔）和总生存期（从治疗开始到全因死亡的时间跨度）。次要研究终点涉及疾病控制率和肿瘤特异性生存等重要指标。统计分析方法采用描述性统计呈现分类变量和连续变量的分布特征，运用Kaplan-Meier法计算生存概率及其95%置信区间，并通过log-rank检验进行组间差异比较。所有统计分析均使用SPSS和STATA专业软件完成，研究方案经过杜伊斯堡-埃森大学伦理委员会的严格审查并获得批准。

图1 (A) 总队列患者数量示意图 (B) 各癌症实体对所有治疗线免疫检查点抑制治疗的最佳总体反应百分比

结果显示，患者基线特征在不同癌症类型间存在显著差异。血管肉瘤和多形性皮肤肉瘤好发于头颈部区域（分别占72.5%和78.5%），卡波西肉瘤则主要分布于下肢（71.6%），而皮肤附件癌多见于躯干部位（43.2%）。患者中位年龄分布呈现明显差异，卡波西肉瘤患者相对年轻（62岁），血管肉瘤和多形性皮肤肉瘤患者年龄较高（77-78岁）。免疫抑制状态在卡波西肉瘤群体中更为常见（37.0%），其中25.9%与HIV感染直接相关，而皮肤附件癌患者中免疫抑制比例仅为5.4%。肿瘤分期在治疗开始时也表现出显著异质性，血管肉瘤和卡波西肉瘤患者多以局部晚期疾病为主（分别占79.3%和75.3%），而多形性皮肤肉瘤和皮肤附件癌患者则更多伴有远处转移（分别占64.3%和48.6%）。PD-L1表达检测完成率整体较低，但在多形性皮肤肉瘤中阳性率最高（35.7%），这提示该亚型可能对免疫治疗更为敏感。

此外，一线治疗选择呈现明显的癌种特异性差异。血管肉瘤和卡波西肉瘤患者主要接受化学治疗（分别占77.9%和63.0%），其中血管肉瘤以紫杉醇为主（65%），卡波西肉瘤以多柔比星为主（94%）。而多形性皮肤肉瘤和皮肤附件癌患者则更多采用免疫检查点抑制剂作为一线治疗选择（分别占64.4%和43.2%），且均为PD-1抑制剂单药治疗方案。治疗反应评估显示，一线治疗的客观缓解率在卡波西肉瘤中最高（65.5%），多形性皮肤肉瘤为50.0%，血管肉瘤为41.6%，皮肤附件癌最低（10.8%）。疾病控制率分别为卡波西肉瘤82.8%、多形性皮肤肉瘤71.4%、血管肉瘤61.1%和皮肤附件癌26.2%。特别值得关注的是，皮肤附件癌组中有54.1%患者出现原发性疾病进展，这充分反映了该类肿瘤的治疗难度。

图2 按皮肤癌实体分列的生存率 (a) 无进展生存概率 (b) 肿瘤特异性生存概率 (c) 总生存概率

针对免疫检查点抑制剂的专项分析显示，无论治疗线数如何，多形性皮肤肉瘤和血管肉瘤的客观缓解率最为突出（分别为66.6%和58.3%），卡波西肉瘤达到33.3%，而皮肤附件癌仅为4.3%。疾病控制率在多形性皮肤肉瘤和卡波西肉瘤中均为77.7%，血管肉瘤为58.3%，皮肤附件癌低至12.9%，这明确表明免疫治疗在皮肤附件癌中效果极为有限。生存分析数据显示整个队列的中位随访时间为18个月，其中卡波西肉瘤随访期最长（38个月），皮肤附件癌最短（6个月）。无进展生存期分析显示多形性皮肤肉瘤中位值未达到，卡波西肉瘤为66个月，血管肉瘤为15个月，皮肤附件癌仅为3个月。一年无进展生存率分别为多形性皮肤肉瘤70.7%、卡波西肉瘤45.7%、血管肉瘤25.6%和皮肤附件癌18.5%，组间差异具有统计学显著性。

总生存期分析中发现中位值在血管肉瘤、卡波西肉瘤和多形性皮肤肉瘤中均未达到，而皮肤附件癌为13个月。一年总生存率分别为卡波西肉瘤97.3%、血管肉瘤71.8%、皮肤附件癌60.9%和多形性皮肤肉瘤54.0%。肿瘤特异性生存分析显示一年生存率卡波西肉瘤最高（97.3%），其次为血管肉瘤（84.2%）、多形性皮肤肉瘤（67.7%）和皮肤附件癌（65.4%）。死亡原因分析表明皮肤癌相关死亡在皮肤附件癌中比例最高（46%），卡波西肉瘤最低（3.7%），这进一步证实了皮肤附件癌的不良预后特征。

综上，晚期罕见皮肤癌的系统性治疗选择和临床疗效因癌症类型不同而存在显著差异。免疫检查点抑制剂在多形性皮肤肉瘤和血管肉瘤中表现出卓越疗效，客观缓解率超过58%，这支持其作为一线治疗选择的合理性。而在卡波西肉瘤中免疫治疗显示中等疗效，这可能与病毒相关病因和免疫抑制背景有关，但仍需前瞻性研究来比较其与传统化疗的优劣。皮肤附件癌对包括免疫治疗在内的各种系统性治疗方案均反应欠佳，客观缓解率仅4.3%，且疾病进展迅速，生存期短暂，这突出表明对该类肿瘤亟需开发新的治疗策略。

本研究存在一定局限性，包括回顾性设计可能带来的选择偏倚，以及某些亚组如多形性皮肤肉瘤样本量较小等问题。然而真实世界数据提供了涵盖不同健康状况患者的全面视角，具有重要的临床参考价值。未来需要通过设计严谨的前瞻性临床试验来验证这些发现，并深入探索肿瘤突变负荷和PD-L1表达等生物标志物的预测价值，以优化治疗选择策略，最终改善这类罕见疾病患者的临床结局。

原始出处：

Ugurel S, Abu Rached N, Gambichler T, Mengoni M, Tüting T, Hassel JC, Reschke R, Lodde GC, Placke J-M, Schadendorf D, Reinhardt L, Kreuter A, Gschnell M, Utikal J, Erdmann M, Dücker P, Helbig D, Franklin C, Gebhardt C, Poch G, Kähler KC, Weichenthal M, Gutzmer R, Heinzerling L, Weishaupt C, Mohr P, Thoms K-M, Lang B, Schilling B, Haferkamp S, Sachse M, Welzel J, Jochims F, Raap U, Schley G, Terheyden P, Dippel E, Pöttgen C, Becker JC, Tasdogan A, Amaral T, Nanz L, Leiter U. Outcome of systemic therapy in patients with advanced rare skin cancers: A retrospective multicenter DeCOG study of 209 patients. European Journal of Cancer 2025;228:115750. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2025.115750

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Tags： 晚期罕见皮肤癌症患者系统性治疗结局：一项针对209例患者的回顾性多中心DeCOG研究